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近日，美國俄亥俄州立大學T. V. RajanBabu和David A. Nagib課題組報道了一種脂肪族胺的選擇性遠程去飽和策略，直接合成了一系列高烯丙基胺（homoallyl amines）。該反應采用三重氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）串聯(lián)策略，即鈷催化金屬-HAT（MHAT）、碳-碳之間的1,6-HAT以及通過MHAT再生Co-H。同時，所開發(fā)的新型磺?；杂苫鵦haperone能夠使多種胺、氨基酸和肽進行遠程去飽和過程，具有出色的位點、化學和區(qū)域選擇性。在這個串聯(lián)過程中碳碳之間的 HAT關(guān)鍵步驟經(jīng)過計算設(shè)計以滿足熱力學（鍵強度）和動力學（極性）的要求，并通過區(qū)域選擇性、異構(gòu)化和競爭實驗對其進行了深入研究。此外，通過中斷（interrupted）該自由基轉(zhuǎn)移脫氫策略，還實現(xiàn)了γ-選擇性C-Cl、C-CN和C-N鍵的構(gòu)建。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯基是合成化學中用途廣泛的單元。理想情況下，雙重C-H鍵的氧化可在遠端位引入具有化學和區(qū)域選擇性的關(guān)鍵基團。然而，除了選擇性策略之外，由于烯烴產(chǎn)物的過氧化傾向，氧化去飽和難以實現(xiàn)。為了克服這些挑戰(zhàn)，作者提出了一種以胺為底物，進行溫和的、氧化還原中性的去飽和方法（通過一種新型自由基chaperone來促進選擇性烯基轉(zhuǎn)移）。金屬氫原子轉(zhuǎn)移（MHAT）是一種通過烯烴、硅烷和第一行金屬生成以C-中心自由基的穩(wěn)健方法（Figure 1a）。這種 MHAT 介導的策略能夠?qū)崿F(xiàn)烯烴的加氫官能團化和異構(gòu)化，具有化學、區(qū)域和立體選擇性。然而，對于將MHAT與分子內(nèi)HAT相結(jié)合實現(xiàn)遠程C-H鍵的官能團化反應，仍有待進一步的研究。

為了實現(xiàn)這一目標，作者試圖開發(fā)一類新型的自由基chaperone，以通過瞬態(tài)亞胺酯（imidate）自由基來補充醇的β-C-H胺化反應。在此，作者設(shè)計了一種通過MHAT- HAT-MHAT串聯(lián)策略，實現(xiàn)了γ-C-H鍵的官能團化反應（Figure 1b）。該策略涉及MHAT（A→B）、碳-碳之間的1,6-HAT（B→C）以及MHAT（C→D），從而實現(xiàn)了自由基中間體生成、轉(zhuǎn)移和終止。此外，通過中斷終端MHAT并捕獲遠程自由基C，從而生成各種γ-C-H官能團化的產(chǎn)物E。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

自由基去飽和通常需要相鄰的官能團（如芳烴、雜原子、羰基）以及化學計量的氧化劑。在催化或區(qū)域選擇性去飽和的罕見例子中，已通過HAT去飽和策略實現(xiàn)了O-、N-或 C-中心自由基的形成（Figure 2a）?？偟膩碚f，這些開創(chuàng)性策略通過生成強的O-H、N-H和一級或芳基C-H鍵克服了C-H鍵的抽象熱力學挑戰(zhàn)。然而，芐基或三級C-H 鍵仍是有效反應所必需的，這可能是由于必需的催化劑（如 Pd、Cu）或陽離子中間體產(chǎn)生的動力學效應。

為了克服這些挑戰(zhàn)，作者提出了一種三重HAT串聯(lián)策略。其中，碳碳之間的HAT 所需的自由基易位（translocation）是困難的，因為它缺乏熱力學驅(qū)動力，因為斷裂和形成C-H鍵的鍵強度相似（2°C-H）（Figure 2b）。此外，由于參與 HAT 的兩個烷基自由基的相似極性（2°自由基極性），存在動力學能障。親電自由基通常用于HAT以避免競爭性副反應（如還原、二聚化和聚合）。

此外，作者對五個有代表性的例子進行了計算，并評估了這些動力學（自由基親電性，ω）和熱力學（鍵解離能，BDE）參數(shù)（Figure 2c）。其中，唯一能夠提供遠程去飽和的成功候選者是乙烯基磺酰胺V。值得注意的是，雖然在1,5-HAT 中使用了α-砜自由基，但這是由α-磺酰胺自由基介導的分子內(nèi) HAT 的第一個例子。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以乙烯基磺酰胺1作為模型底物，進行了相關(guān)γ-C-H去飽和反應條件的篩選（Figure 3）。當以Co1作為催化劑，Selectfluor作為氧化劑（生成Co(III)），PhSiH₃作為硅源（生成 Co-H），在DCE/^tBuOH（9:1）混合溶劑中60 ^oC下反應14 h，可以84%的收率得到γ-C-H去飽和產(chǎn)物2，rr為12:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對γ-δ去飽和的底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的磺酰胺底物，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物2-13，收率為57-86%，rr為2:1->20:1。值得注意的是，該策略還可用于藥物分子和天然產(chǎn)物的后期衍生化實驗，如14-18。其次，一系列氨基酸衍生物與肽，均為合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物19-25，收率為42-92%，rr > 20:1。此外，該反應還具有良好的官能團耐受性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，作者發(fā)現(xiàn)，對于一些特殊的底物，反應可進行β-γ去飽和過程，獲得相應的產(chǎn)物26-31，收率為54-72%，rr為2:1->20:1（Figure 5）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 6）。首先，高烯丙基胺32在標準條件下可異構(gòu)化為三取代烯烴27，其中27:32為4:1（Figure 6a）。同時，胺底物α-或β-取代基為MHAT消除產(chǎn)生了空間差異，從而獲得末端烯烴32而不是烯丙基胺27（Figure 6b）。因此，雖然1,6-HAT在所有情況下都選擇性地生成γ-自由基，但空間位阻較小的δ MHAT（相對于β MHAT）提供了逆熱力學去飽和的動力學選擇性。其次，胺底物α-取代基越大，則δ MHAT選擇性越高（Figure 6c）。此外，通過一系列分子內(nèi)競爭實驗對HAT的區(qū)域選擇性進行了研究（Figure 6d）。研究表明，1,6-HAT在所有情況下都攫取γ-C-H，而MHAT（由α-或β-取代基的空間決定）提供去飽和的區(qū)域選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步了解反應的HAT 區(qū)域選擇性，作者進行了相關(guān)的DFT 計算（Figure 7）。研究表明，在所有情況下，反應性趨勢為1,6 > 1,5 > 1,7 HAT，同時該趨勢也反映在遠端自由基產(chǎn)物的相對穩(wěn)定性中。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者發(fā)現(xiàn)，當向反應體系中加入化學計量的PhSiH₃和各種自由基捕獲劑（如TsCl、TsCN和DBAD），可實現(xiàn)γ-C-H 官能團化反應，獲得相應的產(chǎn)物36-44，收率為40-89%（Figure 8）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

美國俄亥俄州立大學T. V. RajanBabu和David A. Nagib課題組開發(fā)了一種新型的乙烯基磺酰胺自由基chaperone，可實現(xiàn)胺、氨基酸和肽的化學選擇性和遠程去飽和反應。同時，該反應采用了

MHAT- HAT-MHAT串聯(lián)策略。其次，該策略具有底物范圍廣泛、官能團兼容性高等特點。此外，加入自由基捕獲劑來中斷三重HAT串聯(lián)過程，可實現(xiàn)了γ-選擇性C-Cl、C-CN和C-N鍵的構(gòu)建。

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