聯(lián)苯類骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物分子以及藥物分子中，具有重要的研究意義。傳統(tǒng)合成聯(lián)苯分子主要依賴于偶聯(lián)的方法，這類方法要求兩種芳環(huán)底物需要提前預(yù)裝鹵素或類鹵素官能團(tuán)，從而確保反應(yīng)的選擇性。近些年來，伴隨著碳?xì)滏I活化領(lǐng)域的不斷發(fā)展，芳環(huán)直接C-H活化為聯(lián)苯類分子的合成提供了新的思路。然而要實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)轉(zhuǎn)化仍具有以下挑戰(zhàn)：1）芳環(huán)上存在多個C-H鍵反應(yīng)位點(diǎn)時，如何高選擇性的實(shí)現(xiàn)單一位點(diǎn)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化；2）早期合成工作中，芳環(huán)C-H鍵活化底物局限且雜芳環(huán)類底物不兼容，限制了反應(yīng)的進(jìn)一步運(yùn)用（Figure 1a）；3）如何開發(fā)出更高效的催化體系，使得芳環(huán)C-H鍵活化能夠作為一種工具真正運(yùn)用到天然產(chǎn)物分子以及藥物分子的后期修飾中。
Fig. 1 Expanding chemical space by para-C-H arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）帶著這些挑戰(zhàn)，印度理工學(xué)院孟買分校的Lahiri教授、Maiti教授以及科羅拉多州立大學(xué)Paton教授三人合作報道了一例鈀催化條件下，以氰基取代的聯(lián)苯為遠(yuǎn)程導(dǎo)向基的芳基對位C-H鍵活化反應(yīng)（Figure 1b）。該文章的亮點(diǎn)在于：1）反應(yīng)展現(xiàn)出非常好的區(qū)域選擇性以及官能團(tuán)兼容性，不同的N、O、S雜原子均可以與反應(yīng)體系兼容，并且可以運(yùn)用于天然產(chǎn)物分子以及藥物分子的后期修飾。2）機(jī)理實(shí)驗(yàn)結(jié)合DFT計算驗(yàn)證了反應(yīng)決速步為：芳基碘化物對鈀金屬中心的氧化加成。同時，由于對位C-H鍵活化形成的大環(huán)金屬中間體張力較小，決定了反應(yīng)本身的高區(qū)域選擇性。
Fig. 2 Scope of para-arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）通過對反應(yīng)條件探索，作者得到的最優(yōu)反應(yīng)條件為：以Pd(OAc) 2為催化劑，氰基取代的聯(lián)苯（DG1）為導(dǎo)向基，N-Fmoc-Gly-OH為配體，Ag2SO4和Cr2Cu2O5為共氧化劑，LiOAc?2H2O為堿，HFIP為溶劑，在80 oC條件下反應(yīng)24 h能夠以最高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。進(jìn)一步的，在最優(yōu)條件下，作者對反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性進(jìn)行了考察（Figure 2）。首先是帶有不同官能團(tuán)的芳基碘化物，如：硝基（3aa）、酯基（3ab）、醚（3ac-3ag）、羰基（3al）、醛基（3ao）等，不同的雜環(huán)，如：噻吩（3au）、呋喃（3gv）、喹啉（3aw）等均能夠與反應(yīng)體系兼容。另外，作者也對芳基上的取代基進(jìn)行了考察，不同位置取代的供吸電子基如：甲氧基（3cx和3fm）、三氟甲基（3dm）、三氟甲硫基（3el）、萘環(huán)（3pl和3pm）都能夠以中等到良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，該反應(yīng)不僅僅展現(xiàn)出非常好的官能團(tuán)兼容性，它的區(qū)域選擇性也非常好。
Fig. 3 Scope of para-arylation.（圖片來源：Nat. Commun.）鑒于該反應(yīng)強(qiáng)大的官能團(tuán)兼容性，作者考慮是否能將該反應(yīng)策略運(yùn)用于天然產(chǎn)物分子以及藥物分子的后期修飾上（Figure 3）。不同類型的單糖如：D-葡萄糖（5aa）、D-半乳糖（5ab）、D-甘露糖（5ac和5tc），L-鼠李糖（5ad）、D-木糖（5qe）；二糖如：D-麥芽糖（5kf）、D-乳糖（5kg、5cg和5sg）和D-纖維二糖(5kh 和 5ch) 均能夠與反應(yīng)體系兼容。藥物分子如：α-熊果苷（5ni），β-熊果苷（5oj和5cj），水楊酸(5kk、5uk和5sk)和酮洛芬（5al）都可以得到對位C-H活化的產(chǎn)物。
Fig. 4 Applications.（圖片來源：Nat. Commun.）對位C-H活化的產(chǎn)物也可以發(fā)生進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。在PTSA條件下，DG1發(fā)生脫除得到硅醇化合物6，隨后在鈀催化條件下與丙烯酸乙酯發(fā)生二次C-H活化得到產(chǎn)物7和8（Figure 4a）。而在TBAF條件下，硅連接的導(dǎo)向基可以發(fā)生完全脫除得到產(chǎn)物9和10（Figure 4b）。在不同氧化條件下，C-Si可以發(fā)生轉(zhuǎn)化得到醛化合物11（Figure 4c）和醇12（Figure 4d）。另外，C-Si可以作為親核試劑進(jìn)攻醛基得到產(chǎn)物14（Figure 4e）。最后，作者也將該方法運(yùn)用于藥物分子聯(lián)苯芐唑的合成（Figure 4f）。
Fig. 5 Mechanistic studies.（圖片來源：Nat. Commun.）作者結(jié)合實(shí)驗(yàn)以及DFT計算對整個反應(yīng)過程以及選擇性進(jìn)行了解釋（Figure 5）。首先，動力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)表明C-H斷裂過程不是反應(yīng)的決速步（kH/kD = 1.03）。在導(dǎo)向基的配位作用下，金屬鈀發(fā)生配位形成int1，甘氨酸作為配體可以有效的降低C-H活化反應(yīng)過程的能壘，隨后芳基碘化物與int 4a發(fā)生氧化加成形成中間體int 7a，再進(jìn)行還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。從反應(yīng)的勢能圖可以看出，氧化加成步驟（由int 5a到int 7a）經(jīng)歷過渡態(tài)ts-6a需要最高的反應(yīng)能壘27.1 kcal/mol，為反應(yīng)的決速步。同時，作者也對反應(yīng)高的區(qū)域選擇性進(jìn)行了解釋，通過計算發(fā)現(xiàn)鄰位和間位C-H活化中間體所需的能量分別為3.7 kal/mol和 2.5 kal/mol，而對位C-H活化所需能量最低，并且從StrainViz得到的中間體可視化圖中可以看出，對位C-H活化中間體的環(huán)張力最低。
該份工作基于鈀催化芳基對位高選擇性C-H鍵活化的策略，實(shí)現(xiàn)了不同天然產(chǎn)物分子以及藥物分子的后期修飾。反應(yīng)展現(xiàn)出高的區(qū)域選擇性以及官能團(tuán)兼容性。機(jī)理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了鈀金屬中心的氧化加成為反應(yīng)決速步驟，同時指出了大環(huán)金屬中間體較小的張力為反應(yīng)高對位選擇性的原因。
文獻(xiàn)詳情：
Sudip Maiti, Yingzi Li, Sheuli Sasmal, Srimanta Guin, Trisha Bhattacharya, Goutam Kumar Lahiri*, Robert S. Paton *, Debabrata Maiti*. Expanding chemical space by para-C?H arylation of arenes. Nat. Commun. 2022. https://doi.10.1038/s41467-022-31506-x
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