（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）芐胺骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、農(nóng)用化學(xué)品和藥物等中。特別是，雜芐基胺在藥物化學(xué)中充當(dāng)重要的含氮骨架。例如，吉利德研發(fā)的新型衣殼抑制劑Lenacapavir和輝瑞研發(fā)的治療急性髓系白血病新藥Glasdegib（Figure 1a）。目前，化學(xué)家們已開發(fā)多種構(gòu)建芐胺衍生物的方法。其中，亞胺與有機(jī)金屬試劑的1,2-加成反應(yīng)是最成熟的方法之一，但此類反應(yīng)通常需要預(yù)生成敏感性與反應(yīng)性有機(jī)金屬試劑以及使用活化的亞胺衍生物（Figure 1b）。當(dāng)使用簡(jiǎn)單的N-烷基亞胺時(shí)，可能需要化學(xué)計(jì)量的Lewis酸添加劑來提高反應(yīng)性。此外，堿性親核試劑對(duì)亞胺底物的α-去質(zhì)子化可能存在問題。為了進(jìn)一步擴(kuò)展合成芐胺的途徑，化學(xué)家們還探索了亞胺的互補(bǔ)性單電子反應(yīng)，包括有機(jī)自由基與亞胺的1,2-加成和亞胺的還原性烷基化（涉及α-氨基自由基）。由于避免有機(jī)金屬試劑的使用，從而使該反應(yīng)通常具有良好的官能團(tuán)耐受性。然而，此類反應(yīng)通常需要活化的亞胺衍生物來穩(wěn)定生成的N-中心自由基或促進(jìn)亞胺還原。近日，美國(guó)加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組報(bào)道了一種鎳催化雜芳基亞胺與C(sp3)親電試劑之間的還原性交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列N-烷基雜芐基胺衍生物（Figure 1c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）前期，Wieghardt 課題組通過光譜、電化學(xué)和計(jì)算研究表明，低價(jià)Cr、Mn、Fe、Co、Ni和Zn雙(2-亞氨基)吡啶配合物具有以配體為中心的自由基（Figure 2a）。盡管之前已經(jīng)觀察到配體骨架的烷基化，但這種反應(yīng)性尚未用于催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中。作者認(rèn)為，這些氧化還原活性配合物是一種持久性的α-氨基自由基，它可能與烷基自由基反應(yīng)生成金屬配位的亞胺烷基化產(chǎn)物（Figure 2b，I to II）。同時(shí)，反應(yīng)需完成以下條件才能確保催化過程的順利進(jìn)行：（1）烷基化產(chǎn)物-金屬配合物II可以活化C(sp3)親電子試劑以生成烷基自由基；（2）配合物III可與亞胺1交換生成產(chǎn)物；（3）雙(2-亞氨基雜環(huán))MIIX2配合物IV可通過終端還原劑還原生成低價(jià)配合物I。此外，可通過能夠螯合III的陰離子氮Br?nsted酸（H-X）或親電試劑（E-X）來促進(jìn)催化循環(huán)周轉(zhuǎn)。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以亞胺衍生物1a與芐基溴2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)還原性烷基化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiCl2·dme作為催化劑，Mn0作為化學(xué)計(jì)量還原劑，TMSCl作為添加劑，在NMP溶劑中23 oC下反應(yīng)14 h，可以87%的收率得到產(chǎn)物3a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)雜環(huán)亞胺底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R1為異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基等時(shí)，均可與芐基溴反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3e，收率為67-76%。當(dāng)使用衍生自(R)-1-苯乙胺的手性亞胺時(shí)，可以良好的收率獲得產(chǎn)物3f，但對(duì)映選擇性較差。當(dāng)使用酮亞胺底物時(shí)，僅獲得37%收率的產(chǎn)物3g，可能是空間位阻的增加導(dǎo)致。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的吡啶的4-/5-位含有甲基、烷氧基時(shí)，也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3i-3k，收率為65-74%。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的吡啶上含有鹵素以及6-位含有甲基與氟取代時(shí)，反應(yīng)的收率有所降低（42-59%），獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3h和3l-3n。除了2-亞氨基吡啶外，其它的幾種雜環(huán)亞胺，如苯并咪唑、噻唑、嘧啶和喹啉，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3o-3r，收率為48-74%。緊接著，作者對(duì)親電試劑2的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展。首先，芳基上具有不同電性取代的芐基溴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4l，收率為45-76%。其次，芐基氯衍生物也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b與4j，收率為72-76%。當(dāng)使用二級(jí)芐基氯也能夠順利反應(yīng)，但收率以及非對(duì)映選擇性均較差，如4k。此外，一系列其它烷基鹵，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4l-4r，收率為30-80%。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)，如羰基、酯基、鹵素等，均與體系兼容，從而進(jìn)一步說明了反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）同時(shí)，在使用Mn0作為還原劑時(shí)，可能發(fā)生亞胺均二聚化副反應(yīng)。因此，作者采用了電化學(xué)策略，從而避免了還原劑的使用。通過對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，一系列不同取代的烷基鹵均可與1a或1p順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a或4，收率為43-73%（Scheme 2）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3）。首先，非螯合底物5或6在標(biāo)準(zhǔn)條件下未能進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而表明了反應(yīng)形成雙齒底物-金屬配合物的重要性（Scheme 3a）。其次，Ni(cod)2與1a原位形成的配合物9，可與BnBr順利反應(yīng)，從而表明鎳配合物9作為催化循環(huán)中的活性催化劑（Scheme 3b）。此外，作者對(duì)配合物9的電子結(jié)構(gòu)（Scheme 3c）以及基于金屬和配體的 SOMO（Scheme 3d）進(jìn)行了相應(yīng)的DFT計(jì)算，從而表明還原催化底物配合物9可輕松生成持久性的α-氨基自由基中間體。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者還進(jìn)行了相關(guān)的電化學(xué)研究（Figure 3）。研究表明，還原電位向陽極顯著偏移和氧化還原的可逆性增加，從而表明亞胺與Ni和Mn的配位有助于還原并穩(wěn)定以配體為中心的自由基（Figure 3a）。同時(shí)，中間體I的形成在熱力學(xué)上更有利（Figure 3b）。此外，陰極位移表明，配合物10不會(huì)通過簡(jiǎn)單的EC機(jī)理與芐基氯反應(yīng)，而是通過可能涉及中間化學(xué)步驟的機(jī)理，例如氯配體的離去（Figure 3c）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：美國(guó)加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組報(bào)道了一種鎳催化雜芳基亞胺與C(sp3)親電試劑之間的還原性交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列雜芐基胺衍生物。同時(shí)，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性高等特點(diǎn)。機(jī)理研究表明，形成的低價(jià)雙(2-亞氨基)吡啶·Ni配合物可作為持久性配體-中心自由基配合物，可與烷基親電試劑反應(yīng)，用于C-C鍵的形成。
文獻(xiàn)詳情：
Raymond F. Turro,Marco Brandst?tter,Sarah E. Reisman. Ligand-Enabled β-C(sp3)?H Lactamization of Tosyl-Protected Aliphatic Amides Using a Practical Oxidant. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi/10.1002/anie.202207597
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