国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中，生物等排體取代是改善藥物和候選藥物各種物理化學性質(zhì)的重要途徑。其中，雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCP）骨架是一種對位二取代芳基生物等排體，也是叔丁基或炔烴生物等排體，具有有利的藥代動力學特性，如被動滲透性、水溶性、代謝穩(wěn)定性等。芳基取代的BCP衍生物是藥學上重要的骨架（Figure 1A），但其合成仍具有難度。其中，通過[1.1.1]螺槳烷的多步反應是制備芳基取代BCP衍生物的常用方法（Figure 1B）。例如，化學家們報道了芳基鹵化物和BCP親核試劑（衍生自[1.1.1]螺槳烷）之間的Kumada-、Negishi-和Suzuki-型偶聯(lián)反應，但需合成和使用反應性有機金屬試劑，導致官能團兼容性差。同時，Baran和Anderson課題組還報道了芳基金屬試劑與BCP氧化還原活性酯或碘化物的交叉偶聯(lián)反應，但對于BCP親電試劑合成至少需從[1.1.1]螺槳烷經(jīng)一步反應。并且，大多數(shù)反應均集中于α-一級或-二級芳基-BCPs的制備上，且需多步操作。然而，僅有少數(shù)合成α-季碳BCP-芳基衍生物的方法，且僅限于特定的子結(jié)構(gòu)。作者認為，成功的MCR（Multicomponent reactions，多組分反應）方法的一個關鍵因素是對[1.1.1]螺槳烷的選擇性烷基加成，而不是直接加成到鎳中心，這利用了無環(huán)三級烷基自由基和BCP自由基在鎳催化劑捕獲方面明顯不同的反應性。無環(huán)三級自由基更容易從Ni(III)中心解離形成Ni(II)和無環(huán)烷基三級自由基，而對于環(huán)狀三級烷基自由基，能量學有利于Ni(III)配合物的形成?；谶@一假設，光生成的三級烷基自由基經(jīng)不可逆的自由基加成至[1.1.1]螺槳烷中而非鎳中心，生成BCP自由基。隨后，用鎳催化劑進行自由基捕獲，生成形式的Ni(III)配合物，該配合物經(jīng)還原消除生成芳基化BCP產(chǎn)物（Figure 1C）。近日，美國賓夕法尼亞大學Gary A. Molander課題組報道了一種鎳/光氧化還原雙重催化[1.1.1]螺槳烷、芳基鹵與烷基三氟硼酸鉀鹽的三組分雙碳官能團化反應，合成了一系列芳基化雙環(huán)[1.1.1]戊烷衍生物（BCPs）（Figure 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以t-BuBF₃K（1）、螺槳烷2與4-溴芐腈3作為模型底物，進行了相關三組分偶聯(lián)反應條件的篩選（Table 1）。當以[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbbpy]PF₆作為光催化劑，Ni(dtbbpy)Br₂作為金屬催化劑，Cs₂CO₃作為堿，DME作為溶劑，可在390 nm LED輻射下25 ^oC反應16 h，可以75%的收率得到芳基化雙環(huán)[1.1.1]戊烷產(chǎn)物4。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對（雜）芳基溴底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，一系列具有不同電性取代的芳基溴，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物4-19，收率為31-81%。值得注意的是，一系列活性基團，如腈基、酯基、羰基等，均與體系兼容?？思壱?guī)模實驗，可以76%的收率獲得產(chǎn)物12。其次，雜芳基溴，如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、噻唑基、噻吩基等，均與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物20-33，收率為28-82%。此外，當以5-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶為底物時，可獲得36%收率的非預期產(chǎn)物34，可能是由于競爭性 Minisci-型反應導致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對三級烷基三氟硼酸鹽的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。研究表明，一系列不同取代的烷基三氟硼酸鹽，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物35-46，收率為25-64%。其中，含有羰基、酯基、烯基等活性基團的底物，均可與體系兼容。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步證明反應的實用性，作者對一些復雜的藥物分子進行了后期衍生化實驗，獲得相應的產(chǎn)物47-52，收率為35-58%（Figure 4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了相關的研究（Figure 5）。首先，二級（環(huán)己基）和三級（叔丁基）自由基之間的競爭性實驗表明，三級自由基只參與該MCR過程，而二級自由基僅參與雙組分反應（Figure 5A）。其次，BCP和三級（叔丁基）自由基之間的競爭性實驗表明，BCP橋頭自由基更容易與鎳催化劑結(jié)合進入交叉偶聯(lián)催化循環(huán)，而無環(huán)三級自由基則非常緩慢（Figure 5B）。此外，使用馬鞭烯酮衍生的烷基三氟硼酸鹽，可獲得開環(huán)產(chǎn)物57，從而表明MCR過程涉及自由基途徑（Figure 5C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 6）。首先，烷基三氟硼酸鹽試劑與Ir* II的單電子氧化生成三級烷基自由基V。自由基V可與[1.1.1]螺槳烷進行不可逆的自由基加成，生成BCP自由基VI，可被Ni(0)配合物VII捕獲生成烷基鎳(I)配合物VIII。隨后，VIII與（雜）芳基溴進行快速的氧化加成，生成Ni(III)配合物X，其經(jīng)過還原消除，可獲得目標偶聯(lián)產(chǎn)物和Ni(I)配合物XI。此外，反應還存在另一種途徑，即Ni(0)配合物VII還可與（雜）芳基溴反應，生成Ni(II)配合物IX，可捕獲BCP自由基VI以生成Ni(III)配合物X。隨后，Ni(III)配合物經(jīng)快速且高效的C-C鍵形成，從而生成芳基化BCP產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：美國賓夕法尼亞大學Gary A. Molander課題組報道了一種鎳/光氧化還原雙重催化實現(xiàn)一步三組分自由基偶聯(lián)反應，合成了一系列芳基化雙環(huán)[1.1.1]戊烷衍生物，且避免了對[1.1.1]螺槳烷的預官能團化處理。同時，通過該策略可在一個步驟中形成兩個C-C鍵以及三個季碳中心。此外，該策略具有反應條件溫和、底物范圍廣泛、官能團兼容性高等特點。

文獻詳情：

Weichen Huang, Sebastian Keess, and Gary A. Molander*.Dicarbofunctionalization of [1.1.1]Propellane Enabled by Nickel/Photoredox Dual Catalysis: One-Step Multicomponent Strategy for the Synthesis of BCP-Aryl Derivatives.JACS.https://doi.org/10.1021/jacs.2c05304