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Nat. Commun.：十聚鎢酸鹽催化自由基二硫化反應(yīng)合成非對(duì)稱二硫化物
來(lái)源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-07-15
導(dǎo)讀：近日，德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道了一種脂肪族C(sp3)-H鍵和醛類C(sp2)-H鍵轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C-SS鍵的策略。其中，使用四硫化物（RSSSSR）作為自由基二硫化試劑、十聚鎢酸鹽（decatungstate）陰離子（[W10O32]4-）作為光催化劑、廉價(jià)的過(guò)硫酸鈉（Na2S2O8）作為氧化劑，通過(guò)分子間氫原子轉(zhuǎn)移可生成C-自由基。同時(shí)，通過(guò)該策略可直接合成一系列具有價(jià)值的?；榛蚧锖头菍?duì)稱二烷基二硫化物。此外，通過(guò)對(duì)藥物和天然產(chǎn)物的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。文章鏈接DOI：10.1038/s41467-022-31617-5。
由于二硫鍵在肽和蛋白質(zhì)的折疊、穩(wěn)定性和生物學(xué)功能方面的獨(dú)特性質(zhì)，二硫鍵在生物大分子中非常的重要。同時(shí)，二硫鍵還參與了生物系統(tǒng)，以維持細(xì)胞存活中的細(xì)胞氧化還原平衡。由于其獨(dú)特的藥理和理化性質(zhì)，二硫鍵也存在于較低分子量的生物活性天然產(chǎn)物和藥物中，例如抗真菌聚卡巴胺家族的成員，gombamide A、polycarpamine B和C、Z-ajoene、(-)-emethallicin E、psammaplin F 和kottamide E（Fig. 1）。此外，含有二硫鍵的化合物廣泛存在于食品化學(xué)、制藥工業(yè)、化學(xué)生物學(xué)以及聚合物科學(xué)領(lǐng)域。因此，對(duì)于二硫化物（特別是非對(duì)稱二硫化物）的合成備受關(guān)注。
然而，對(duì)于構(gòu)建二硫鍵的策略仍非常有限。目前，二硫化物的合成方法主要涉及通過(guò)S-S或C-SS鍵的構(gòu)建過(guò)程（Fig. 2）非對(duì)稱二硫化物可通過(guò)電氧化或光催化兩種不同硫醇的氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)直接獲得。然而，這些方法的化學(xué)選擇性低，并存在同源偶聯(lián)產(chǎn)物（對(duì)稱二硫化物）。為了解決選擇性問(wèn)題，可通過(guò)使用離子方法，即選擇帶有陰離子離去基團(tuán)（LG）的硫衍生物作為親電子試劑以及硫醇作為親核試劑。沿著這些思路，二硫化物交換反應(yīng)是目前制備非對(duì)稱二硫化物最常用的方法?？紤]到C-SS鍵的形成，該策略受益于親電和親核“masked”二硫化試劑的開(kāi)發(fā)。同時(shí)，此類反應(yīng)通常通過(guò)金屬催化的交叉偶聯(lián)或取代反應(yīng)進(jìn)行。并且，在這些雙硫化過(guò)程中，一種反應(yīng)組分帶有兩個(gè)硫原子，使得該方法對(duì)于制備非對(duì)稱二硫化物具有價(jià)值。然而，由于二硫試劑的制備繁瑣過(guò)程，導(dǎo)致反應(yīng)的實(shí)用性受到限制。近些年來(lái)，自由基化學(xué)備受關(guān)注，可在溫和條件下實(shí)現(xiàn)化學(xué)鍵的有效構(gòu)建。最近，Pratt課題組利用四硫化物或三硫化物-1,1-二氧化物作為C-自由基受體進(jìn)行自由基取代反應(yīng)，成功合成了多種非對(duì)稱二硫化物，其中利用S-S鍵固有的裂解傾向生成熱力學(xué)穩(wěn)定的RSS?或磺?；杂苫?。2021年，王兮課題組也報(bào)道了一種無(wú)金屬催化苯胺的二硫化反應(yīng)。在這些反應(yīng)中，C-自由基中間體是由官能團(tuán)化反應(yīng)生成，同時(shí)生成額外的副產(chǎn)物。2021年，Pratt課題組報(bào)道了一種通過(guò)Hofmann-L?ffler-Freytag類型化學(xué)進(jìn)行優(yōu)雅的區(qū)域選擇性自由基C-H鍵的二硫化反應(yīng)，其中通過(guò)分子內(nèi)1,5-HAT到N-中心自由基從而生成C-自由基。然而，通過(guò)分子間HAT過(guò)程形成C-SS鍵的方法，仍有待進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。在此，德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組開(kāi)發(fā)了一種更為原子經(jīng)濟(jì)性的自由基二硫化策略，該策略無(wú)需預(yù)功能化的自由基前體，通過(guò)使用氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）催化劑可直接進(jìn)行C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)。
近年來(lái)，光催化已成功應(yīng)用于氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）介導(dǎo)的C-H鍵自由基官能團(tuán)化反應(yīng)。在HAT的光催化劑中，具有缺電子氧原子的十聚鎢酸鹽陰離子 ([W10O32]4-)已被廣泛的探索，由于其能夠催化裂解強(qiáng)的惰性脂肪族C(sp3)-H鍵。因此，Studer課題組選擇了十鎢酸四丁基銨1（TBADT，tetrabutylammonium decatungstate）作為光催化劑，以實(shí)現(xiàn)直接的分子間自由基C-H鍵的二硫化反應(yīng)。首先，十聚鎢酸鹽陰離子1在光輻射下生成反應(yīng)激發(fā)態(tài)1*，可與2a經(jīng)HAT生成環(huán)己基自由基2a'以及H[W10O32]4-。這種烷基自由基很容易被四硫化物3捕獲，生成目標(biāo)二硫化產(chǎn)物4和相應(yīng)的熱力學(xué)穩(wěn)定的RSS?（易于二聚化生成四硫化物3）。此外，光催化循環(huán)將通過(guò)H[W10O32]4-的去質(zhì)子化來(lái)關(guān)閉循環(huán)，并生成[W10O32]5-，然后通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移（SET）將其氧化以再生十聚鎢酸鹽陰離子1。
首先，作者以環(huán)己烷2a與四硫化物3a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以TBADT作為光催化劑，Na2S2O8作為氧化劑，在乙腈/水（2:1）的混合溶劑中于390 nm輻射下60 oC反應(yīng)12 h，可以86%的收率得到二硫化產(chǎn)物4a。
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者合成了一系列不同取代的四硫化物3a-3l，并對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 4）。首先，當(dāng)以環(huán)己烷（2a）作為自由基前體，可與一系列不同取代的四硫化物反應(yīng)，獲得中等至高收率的相應(yīng)產(chǎn)物4a-4k'。其對(duì)于二苯基四硫化物3i，沒(méi)有形成目標(biāo)產(chǎn)物4i，但獲得72%收率的單硫化物4i。在無(wú)Na2S2O8氧化劑時(shí)，除了單硫化物4i'（37%）之外，反應(yīng)還生成了二硫化物4i（26%）作為次要產(chǎn)物。雙苯甲酰四硫化物3j也出現(xiàn)了類似的結(jié)果。其次，一系列不同的C-自由基前體，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4d-4bb，收率為32-86%。值得注意的是，反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性，如4o-4bb。
同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，一系列不同的醛可作為?；杂苫绑w，可與四硫化物3順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6i，收率50-91%（Fig. 5）。值得注意的是，該策略還可用于一些天然產(chǎn)物分子的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6j-6n，收率為42-80%。
為了進(jìn)一步證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者還進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，并以84%的收率獲得產(chǎn)物4a和88%的收率獲得產(chǎn)物6g（Fig. 6a）。同時(shí)，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 6b）。首先，在5f與3a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入TEMPO時(shí)，二硫化產(chǎn)物6f的收率降低至49%，并通過(guò)HRMS檢測(cè)到TEMPO加合物7的生成。同時(shí)，在2a與3a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入TEMPO時(shí)，反應(yīng)完全被抑制，且獲得21%收率的TEMPO加合物8。上述結(jié)果表明，該反應(yīng)涉及自由基的機(jī)理，并且在光催化下生成相應(yīng)的烷基和?；杂苫４送?，在2a與3a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系加入兩當(dāng)量的丙烯酸甲酯，可獲得自由基串聯(lián)產(chǎn)物9和4a，從而進(jìn)一步支持反應(yīng)涉及自由基的機(jī)理。
總結(jié)：德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道了一種十聚鎢酸鹽催化自由基C-H鍵的二硫化策略，合成了一系列非對(duì)稱二硫化物。其中，使用易制備的四硫化物作為C-自由基捕獲劑。在空間位阻和電子效應(yīng)的引導(dǎo)下，通過(guò)HAT的C-H官能團(tuán)化在簡(jiǎn)單和更為復(fù)雜的烷烴上具有高區(qū)域選擇性。此外，該策略還適用于芳香族和脂肪族醛的二硫化反應(yīng)，具有完全區(qū)域選擇性，并合成了非對(duì)稱的?；蚧?。此外，通過(guò)對(duì)藥物和天然產(chǎn)物的后期衍生化實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。
文獻(xiàn)詳情：
Jingjing Zhang & Armido Studer .Decatungstate-catalyzed radical disulfuration through direct C-H functionalization for the preparation of unsymmetrical disulfides.Nat. Commun.2022.https://doi.org/10.1038/s41467-022-31617-5。
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