Bipolamine I (2) 是南京中醫(yī)藥大學(xué)譚仁祥教授在對(duì)雙吡咯生物堿Curvulamine (1) 進(jìn)行生物合成和基因組挖掘 (genome mining) 過程中分離到的一類雙吡咯生物堿（圖1，A）。Curvulamine (1) 對(duì)一小部分革蘭氏陽性和陰性病原體如V. parvula、B. Vulgatus，Streptococcus和Peptostreptococcus sp等具有顯著的抗菌活性，其結(jié)構(gòu)類似物包括Bipolamine I在內(nèi)有望作為抗菌劑以應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性等問題。圖1. (A) 聚吡咯Curvulamine和bipolamine家族生物堿(B) 逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）Curvulamine (1) 和 Bipolamines具有獨(dú)特的五環(huán)結(jié)構(gòu)和七個(gè)立體中心，其分子結(jié)構(gòu)兩側(cè)是兩個(gè)富電子的吡咯。作者提出的逆合成分析認(rèn)為Bipolamine I (2) 可以由四環(huán)化合物4還原醚化獲得，4則可以由三環(huán)化合物5通過非對(duì)映選擇性的1,4-加成和隨后的乙醛捕獲陽離子中間體而來，5也可以作為通用中間體來合成其他Bipolamines生物堿（圖1，B）。2012年，Krische報(bào)道了富電子炔基吡咯6通過氫轉(zhuǎn)移策略高立體選擇性的合成1,2-氨基醇8的方法（圖2，A）。作者計(jì)劃使用Krische報(bào)道的方法學(xué)，使用多官能團(tuán)的炔基吡咯10和羥基吡咯11來合成雙吡咯化合物9，再轉(zhuǎn)化成三環(huán)化合物5。圖2. (A) Krische的Ru-催化氫轉(zhuǎn)移策略(B) 9的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）作者首先著手合成兩個(gè)片段12和11。從丙二酸單乙酯出發(fā)，與乙酰丙酸反應(yīng)以85%的收率得到了酮酯SI-2。SI-2與炔丙胺發(fā)生Paal-Knorr反應(yīng)以84%的收率得到了炔基吡咯SI-3。還原酯基為醛基，再經(jīng)格氏反應(yīng)和羥基保護(hù)，經(jīng)5步轉(zhuǎn)化得到片段12。另外一個(gè)羥基吡咯片段11則是由2-甲基吡咯經(jīng)N-烷基化和甲酯還原，經(jīng)2步轉(zhuǎn)化快速獲得（圖3）。圖3. 片段12和11的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）端炔12在叔丁醇鉀的作用下異構(gòu)為二取代炔13，使用Krische發(fā)展的的氫轉(zhuǎn)移策略,12與11反應(yīng)能夠以3.7:1的dr值，68%的收率得到14（圖4）。在Grubbs II代催化劑的作用下，14發(fā)生RCM反應(yīng)，得到氮雜七元環(huán)，再使用TBAF脫除硅基保護(hù)基，以2步，59%的收率得到了烯丙醇15。如逆合成分析所描述的，作者希望將烯丙醇15氧化為相應(yīng)的烯酮再通過分子內(nèi)的1,4-加成形成四環(huán)中間體。而作者在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)雙吡咯化合物15對(duì)氧化劑十分的敏感，嘗試了大量的氧化條件如DDQ、TEMPO、Swern、Dess-Martin、PCC等均沒有得到理想的結(jié)果，僅在使用MnO2進(jìn)行氧化時(shí)，會(huì)得到預(yù)期之外的具有醚鍵的產(chǎn)物16，其結(jié)構(gòu)也通過單晶X-衍射實(shí)驗(yàn)得到了確證。雖然這不是作者最初合成策略的一部分，但意外的醚鍵形成對(duì)于Bipolamine I的合成卻至關(guān)重要。對(duì)于該步反應(yīng)，作者認(rèn)為在MnO2氧化條件下，首先會(huì)生成醚鍵，在15這種富電子體系中，由于氧化劑與仲醇的配位使得與吡咯相鄰的亞甲基的氧化特別容易進(jìn)行，從而導(dǎo)致了醚鍵的生成。隨后發(fā)生烯丙醇的氧化和自發(fā)的吡咯加成，這些反應(yīng)在沒有醚鍵的情況下不會(huì)發(fā)生。此外醚鍵的生成也區(qū)分兩個(gè)酮的α-H從而可以高立體選擇性的得到16。使用LiHMDS作堿，16與乙醛反應(yīng)，引入了仲醇片段，再保護(hù)羥基，得到了具有Bipolamine I骨架的高級(jí)中間體18。在這個(gè)階段，Bipolamine I的核心骨架已經(jīng)構(gòu)建完成，剩下的就是進(jìn)行氧化態(tài)的調(diào)整。使用二碘化釤首先斷裂了醚鍵，隨后中間體將自發(fā)形成半縮酮19，其結(jié)構(gòu)也通過單晶X-衍射實(shí)驗(yàn)得到了確證。最后將19轉(zhuǎn)化為硫代碳酸脂20并通過自由基脫氧得到了Bipolamine I。圖4. Bipolamine I的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）總結(jié)：作者以15步最長線性步驟完成了 (±)-Bipolamine I的首次全合成。通過Krische發(fā)展的氫轉(zhuǎn)移策略高立體選擇性的快速的合成了高烯丙醇14，隨后通過15的氧化意外的得到了具有醚橋的化合物16，并通過后續(xù)氧化態(tài)調(diào)整得到了(±)-Bipolamine I。該合成工作通過底物高效的控制了立體選擇性，同時(shí)步驟很短，也可以快速合成 (±)-Bipolamine I，在化學(xué)上非常的優(yōu)雅和高效，也為Curvulamine和Bipolamine生物堿的合成提供了一種可行的思路，為后續(xù)生理活性研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
文章詳情：
Xiang Qiu, Joshua G. Pierce*. Total Synthesis of Bipolamine I. J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.2c06015
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