以雙鏈DNA為靶點(diǎn)的順鉑是臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物。順鉑耐藥已成為癌癥治療的一大難題，開發(fā)非雙鏈DNA為靶點(diǎn)的新型鉑類抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。端粒是存在于染色體末端的一小段DNA–蛋白質(zhì)復(fù)合體，與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。端粒DNA富含鳥嘌呤堿基（G），在特定條件可被誘導(dǎo)形成G–四鏈體，阻止端粒酶識別端粒序列，誘導(dǎo)端粒功能紊亂，成為重要的抗腫瘤靶點(diǎn)。已報(bào)道的端粒G–四鏈體穩(wěn)定劑研究集中于非生理的稀釋條件，由于細(xì)胞核中充滿了多種生物分子（總濃度高達(dá)400 mg/mL），非生理的稀釋條件無法真實(shí)地模擬這一生物分子擁擠環(huán)境?，F(xiàn)有研究表明，分子擁擠環(huán)境對端粒G–四鏈體構(gòu)象和穩(wěn)定性有顯著影響，如商用G–四鏈體穩(wěn)定劑TMPyP4在分子擁擠條件中喪失穩(wěn)定G–四鏈體以及誘導(dǎo)端粒功能紊亂的能力。
圖1. 手性釕-鉑雙核配合物誘導(dǎo)順鉑耐藥腫瘤細(xì)胞端粒功能紊亂的作用機(jī)理示意圖
中山大學(xué)巢暉教授課題組長期致力于金屬配合物抗腫瘤研究，通過金屬配合物的結(jié)構(gòu)修飾和光物理性質(zhì)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的靶向富集和關(guān)鍵蛋白的氧化損傷，發(fā)現(xiàn)多個(gè)能有效克服腫瘤耐藥和誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的分子診療試劑。（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4091; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14898; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14334; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20697; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4657; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429; Adv. Mater., 2022, 34, 2100245; PNAS, 2018, 115, 5664; PNAS, 2019, 116, 20296）。近日，課題組設(shè)計(jì)合成了鉑配合物（Pt）、手性釕配合物（Δ-Ru，Λ-Ru）以及手性釕-鉑雙核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt）。該系列配合物對人端粒DNA序列具有高選擇性，在非生理的稀溶液條件中均可高效誘導(dǎo)并穩(wěn)定端粒G–四鏈體；但在分子擁擠條件下，僅有雙核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留穩(wěn)定端粒G–四鏈體能力。分子對接模擬證明分子擁擠條件下，Δ-RuPt和Λ-RuPt通過靜電作用與端粒G–四鏈體結(jié)合。利用生物素標(biāo)記的DNA Cage負(fù)載Δ-RuPt和Λ-RuPt，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞靶向性及細(xì)胞核富集。經(jīng)過2天1次尾部靜脈注射給藥，連續(xù)16天的治療后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition，中山大學(xué)熊凱博士和歐陽乘博士為該文章的共同第一作者，陳禹副教授（中山大學(xué)）、萬堅(jiān)教授（華中師范大學(xué)）、巢暉教授（中山大學(xué)）為共同通訊作者。該論文作者為：Kai Xiong,┼ Cheng Ouyang,┼ Jiaqi Liu, Johannes Karges, Xinlin Lin, Xiang Chen, Yu Chen,* Jian Wan,* Liangnian Ji, and Hui Chao,* Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells, Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202204866。全文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204866。該工作得到國家自然科學(xué)基金、湖南省科技創(chuàng)新計(jì)劃、生物無機(jī)與合成化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣東省消化系統(tǒng)惡性腫瘤防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
參考資料：https://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/8291
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