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細(xì)菌耐藥作為全球性公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全。革蘭氏陰性多重耐藥菌，如鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞桿菌和肺炎克雷伯氏菌等，幾乎對(duì)臨床使用的所有抗生素都產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)菌外膜（outer membrane）作為革蘭氏陰性菌特有的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，是其產(chǎn)生抗生素耐藥的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時(shí)也是膜靶向型抗生素的作用靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)有生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)難以表征細(xì)菌外膜的結(jié)構(gòu)性質(zhì)及其與藥物分子的相互作用細(xì)節(jié)，這極大地影響了膜靶向型抗生素藥物研發(fā)。

基于細(xì)胞膜脂質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)，作者建立了一系列精確的細(xì)菌外膜三維結(jié)構(gòu)模型，構(gòu)建了細(xì)菌外膜與抗生素分子相互作用的計(jì)算體系。利用多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)，從原子水平上揭示了脂多糖修飾和外膜囊泡介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制。同時(shí)，結(jié)合化學(xué)生物學(xué)和藥理學(xué)等研究方法，對(duì)細(xì)菌外膜與抗生素的識(shí)別、結(jié)合和互作動(dòng)態(tài)等方面開展了系統(tǒng)探究。通過定量分析藥物分子跨膜的熱動(dòng)力學(xué)過程，建立了膜靶向型抗生素殺菌活性的智能化預(yù)測(cè)平臺(tái)，大大加快了新一代抗生素藥物的設(shè)計(jì)和篩選。

蔣緒愷副研究員致力于細(xì)胞膜系統(tǒng)與藥物智能設(shè)計(jì)領(lǐng)域的研究工作，近年來在抗生素耐藥機(jī)制（Advanced Science, 2020）、活性機(jī)制（Chemical Science, 2021）、毒性機(jī)制（Nature Communications, 2022）和新藥設(shè)計(jì)（Journal of Biological Chemistry, 2020; Journal of Medicinal Chemistry, 2022）等方面取得了一系列突破。蔣緒愷博士在這一領(lǐng)域的深入研究推動(dòng)了膜靶向型藥物設(shè)計(jì)從“試錯(cuò)式篩選”到“智能化設(shè)計(jì)”的轉(zhuǎn)變發(fā)展。

山東大學(xué)高性能計(jì)算云平臺(tái)為本課題提供了計(jì)算資源，國家糖工程技術(shù)研究中心肖敏教授和微生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王祿山教授對(duì)本課題的開展提供了重要支持。

本項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、山東大學(xué)青年學(xué)者未來計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00657

參考資料：https://www.view.sdu.edu.cn/info/1021/167439.htm