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課題組針對乳酸是否可以直接共價(jià)修飾非組蛋白進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的科學(xué)問題，提出在公共的人類蛋白質(zhì)組深度測序數(shù)據(jù)中搜索乳酰化修飾的新底物蛋白的策略。然而，由于從非富集的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中檢索修飾的假陽性率極高，若能發(fā)現(xiàn)修飾特異性的特征離子則能通過譜圖篩選，顯著降低鑒定的假陽性率，揭示真實(shí)修飾位點(diǎn)和靶蛋白，指導(dǎo)后續(xù)的生物學(xué)驗(yàn)證?；诖诵枨?，該團(tuán)隊(duì)通過合成和研究模型乳酰化肽段的譜圖，首次發(fā)現(xiàn)了攜帶乳?；揎椯嚢彼岬亩嚯脑谂鲎彩抑薪?jīng)過二級斷裂會形成鏈狀亞胺離子，該離子經(jīng)過脫氨形成次生碎片——環(huán)狀亞胺離子。進(jìn)一步通過分析生物樣本中富集的大量乳?；栃噪亩?，再以近十萬條人類蛋白質(zhì)組的非修飾肽段譜圖作為陰性對照，確證了環(huán)狀亞胺離子指征乳?；揎椀撵`敏度和特異性，提出該離子作為判定數(shù)據(jù)庫檢索的乳酰化真實(shí)與否的金標(biāo)準(zhǔn)。

基于該診斷離子策略，研究者從現(xiàn)有的非富集、大規(guī)模人類蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)資源中挖掘了全新的、豐富的乳酰化修飾底物蛋白和位點(diǎn)的信息，特別是從2020年Nature Methods發(fā)表的Meltome Atlas庫的人類細(xì)胞蛋白質(zhì)組熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)乳?；揎椄叨雀患谔墙徒馔?。其中，代謝酶ALDOA的乳?；揎棿嬖谟诙喾N人類腫瘤細(xì)胞系且修飾占位比高，引發(fā)了乳?；揎椪{(diào)節(jié)代謝酶活性等功能，進(jìn)而調(diào)控糖酵解通路的猜想。

郝海平、葉慧團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步聯(lián)合王南溪課題組，利用先進(jìn)的化學(xué)生物學(xué)技術(shù)——基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)向靶蛋白ALDOA定點(diǎn)引入乳?；揎?，并發(fā)現(xiàn)修飾后酶活性顯著降低，揭示了乳酸蓄積后，能通過共價(jià)修飾糖酵解通路的上游代謝酶，抑制糖酵解活躍度的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，對生物化學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)有的“終產(chǎn)物抑制”的調(diào)控模式進(jìn)行了補(bǔ)充。

綜上，該研究表明乳?；菑V泛存在于人類組織和細(xì)胞中的一種非組蛋白特異性的、具有生物學(xué)功能的翻譯后修飾。該示蹤技術(shù)的應(yīng)用能夠助力在未來發(fā)現(xiàn)更多樣的乳?；揎椀鞍祝⑶医沂救轷；揎椀膭討B(tài)變化與乳酸紊亂驅(qū)動炎癥、腫瘤等重大慢性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)，提示新的治療靶點(diǎn)。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國藥科大學(xué)興藥學(xué)者計(jì)劃、天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主研究課題、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等資助。

文章鏈接: https://www.nature.com/articles/s41592-022-01523-1

示意圖 乳酰化賴氨酸的環(huán)狀亞胺離子揭示人類蛋白質(zhì)組中保守的修飾底物