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Nat. Commun. 西農(nóng)常明欣課題組銥催化的直接不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-06-28
導(dǎo)讀：近日，西北農(nóng)林科技大學(xué)常明欣課題組開(kāi)發(fā)了一種銥與手性亞磷酰胺配體的催化體系，可實(shí)現(xiàn)酮與伯烷基胺（作為氮源）的不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及outer-sphere氫化物加成的過(guò)程，其中兩個(gè)氫鍵相互作用對(duì)于反應(yīng)至關(guān)重要，即亞磷酰胺手性配體的(P)O與烷基胺(N)H之間的氫鍵以及銥中的氯與亞胺中的(N)H鍵之間的氫鍵。此外，通過(guò)該策略可直接合成西那卡塞、tecalcet、芬地林以及其它相關(guān)的手性胺，具有優(yōu)異的收率和對(duì)映選擇性。文章鏈接DOI：10.1038/s41467-022-31045-5
手性N-烷基胺廣泛存在于各類(lèi)活性藥物中（Fig. 1a）。目前，不對(duì)稱(chēng)氫化和還原胺化反應(yīng)是兩種實(shí)用且高效的合成策略（Fig. 1b）。其中，直接不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)（DARA）是構(gòu)建手性胺最為有效的方法之一，可通過(guò)一步反應(yīng)直接實(shí)現(xiàn)酮與胺的偶聯(lián)，從而避免了不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中的多步反應(yīng)過(guò)程。雖然過(guò)渡金屬催化DARA已取得了一定的進(jìn)展，但胺的偶聯(lián)底物范圍仍非常有限。除了分子內(nèi)的DARAs，大多數(shù)DARAs的氮源通常分為三類(lèi)：（1）無(wú)機(jī)銨鹽/氨，用于合成伯胺；（2）芳香胺，可生成手性仲胺；（3）仲胺源，用于構(gòu)建手性叔胺。同時(shí)，還存在一些特殊的胺類(lèi)，如芐胺、二苯甲胺、肼、酰肼等。前期，在過(guò)渡金屬催化DARAs中，僅有一個(gè)使用烷基胺（MeNH2）作為氮偶聯(lián)底物的例子，以及一些其它特殊的烷基胺（如芐胺、二苯甲胺和烯丙胺）。同時(shí)，N-烷基亞胺不對(duì)稱(chēng)氫化直接合成N-烷基胺的文獻(xiàn)也非常少，其中在兩種情況下，N-烷基胺原位轉(zhuǎn)化為NSiH2Ph和N-Boc產(chǎn)物，以降低對(duì)催化劑的抑制作用。此外，限制DARA反應(yīng)的主要原因在于烷基不能通過(guò)次級(jí)相互作用（如氫鍵、π-效應(yīng)和靜電相互作用）與功能性催化物種配位或發(fā)生相互作用。作者設(shè)想，是否可利用空間可調(diào)節(jié)的手性配體，能夠在催化過(guò)程中有效地限制烷基的位置以及添加劑的加速作用，從而解決上述的問(wèn)題。在此，西北農(nóng)林科技大學(xué)常明欣課題組報(bào)道了一種銥亞磷酰胺配合物催化酮與伯烷基胺的高效不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)，合成了一系列手性N-烷基仲胺衍生物（Fig. 1c）。其中，使用空間位阻更大的3,3'-1-萘基取代基的亞磷酰胺手性配體可控制反應(yīng)的對(duì)映選擇性，且烷基和催化配合物之間沒(méi)有次級(jí)相互作用。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及outer-sphere氫化物加成的過(guò)程，其中兩個(gè)氫鍵相互作用對(duì)于反應(yīng)至關(guān)重要。首先，作者以苯乙酮1與3-苯基-1-丙胺2作為模型底物，進(jìn)行了不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Ir(cod)Cl]2-(R)-L4作為催化劑，KOtBu作為堿，F(xiàn)eCl3與Ti(OiPr)4作為添加劑，在CF3CH2OH/MeOAc的混合溶劑中于氫氣氛圍（40 atm）中反應(yīng)，可以99%的收率和98%ee獲得產(chǎn)物3。在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。首先，苯乙酮的芳基上含有不同電性取代基時(shí)，均可順利與3-苯基丙胺2反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-21，收率為94-98%，ee為95-98%。對(duì)于含有空間位阻的芳香酮底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22-23和26-29，收率為53-96%，ee為85-98%。值得注意的是，當(dāng)使用L5作為手性配體時(shí)，可獲得相反構(gòu)型的產(chǎn)物27-29。同時(shí)，苯乙酮的芳基上含有-NO2、-OBn、-SMe、-NHBoc、-CO2Me等時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物30-35，收率為92-96%，ee為92-98%。2-乙酰噻吩也是合適的底物，以94%的收率和93%ee獲得產(chǎn)物36。其次，一系列不同取代的烷基伯胺與芐胺，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37-46，收率為92-96%，ee為95-98%。同時(shí)，含有雜芳基取代的伯胺，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物47-50，收率為93-95%，ee為93-97%。對(duì)于含有-NHBoc、烯基和甲氧基取代的伯胺底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物51-53，收率為94-96%，ee均為95%。
同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，除了芳香酮底物外，含有直鏈、支鏈和環(huán)狀的脂肪族酮底物均可與烷基胺順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物54-58，收率為94-95%，ee為88-96%。其次，通過(guò)該策略還可合成一系列全烷基胺產(chǎn)物59-61，收率為93-95%，ee為92-96%（Fig. 4a）。并且，當(dāng)使用手性L6作為配體時(shí)，可使產(chǎn)物60和61具有更高的對(duì)映選擇性。值得注意的是，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以94%收率和96%ee得到產(chǎn)物38。此外，通過(guò)該策略可合成一系列藥物以及相應(yīng)的藥物中間體，如替卡塞（Tecalcet）、芬地林、卡巴拉汀與Orvepitant的關(guān)鍵中間體等（Fig. 4b）。基于DFT計(jì)算的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Fig. 5）。首先，甲胺與Ir配位可破壞二聚體I（由[Ir(cod)Cl]2與L3原位生成），生成配合物II。配合物II通過(guò)甲胺的(N)-H鍵和手性配體L3的(P)-O鍵之間的氫鍵相互作用，從而使其穩(wěn)定（TS3-S）。緊接著，通過(guò)氧化加成生成Ir(III)中間體IV，其中H2被活化并通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS1加成至Ir(I)配合物中。隨后，第二個(gè)H2更偏向與P的順式位配位而不是反式位（存在競(jìng)爭(zhēng)性中間體IV'和IV''），從而生成配合物V。在亞胺底物的協(xié)助下，配合物V經(jīng)異裂（heterocleaves），生成的氫化物可與Ir加成生成離子對(duì)配合物VI，涉及過(guò)渡態(tài)TS2。值得注意的是，對(duì)映選擇性的起源發(fā)生在氫化物加成步驟中。最后，在熱力學(xué)上，氫化物從亞胺底物的Si-face加成更為有利（TS3-S），而非Re-face加成（TS3-R），從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物并再生配合物IV，以完成催化循環(huán)。總結(jié)：西北農(nóng)林科技大學(xué)常明欣課題組報(bào)道了一種銥亞磷酰胺配合物催化酮與伯烷基胺的高效不對(duì)稱(chēng)還原胺化反應(yīng)，合成了一系列手性N-烷基仲胺衍生物。同時(shí)，該策略具有廣泛的底物范圍、優(yōu)異的收率、優(yōu)異的對(duì)映選擇性等特點(diǎn)。此外，通過(guò)對(duì)藥物以及藥物中間體的合成，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及outer-sphere氫化物加成的過(guò)程，其中：亞磷酰胺手性配體的(P)O與烷基胺(N)H鍵以及銥中的氯與亞胺中的(N)H鍵兩個(gè)氫鍵相互作用對(duì)于反應(yīng)至關(guān)重要。Wu, Z., Wang, W., Guo, H. et al. Iridium-catalyzed direct asymmetric reductive amination utilizing primary alkyl amines as the N-sources. Nat Commun 13, 3344 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5
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