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J. Med. Chem.復(fù)旦陳瑛、劉洪瑞團隊在對耐藥乳腺癌具有附屬敏感性拮抗劑研究中取得新進展
來源：復(fù)旦大學(xué) 2022-06-27
導(dǎo)讀：近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系陳瑛教授課題組與藥理學(xué)系劉洪瑞副教授課題組合作，在藥物化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了題為“Novel Hybrids of 3-Substituted Coumarin and Phenylsulfonylfuroxan as Potent Antitumor Agents with Collateral Sensitivity against MCF-7/ADR”的研究論文。構(gòu)建了一類呋咱-香豆素偶聯(lián)的NO供體型化合物，對P-gp過表達阿霉素耐藥的乳腺癌展示了顯著的附屬敏感性。
咱-香豆素偶聯(lián)物9的化學(xué)結(jié)構(gòu)、活性及藥理機制
2020年乳腺癌發(fā)病率在癌癥中達到全球第一，耐藥形成也是乳腺癌藥物治療中的難題。近年來，靶向溶酶體抗腫瘤的研究也逐漸受到廣泛關(guān)注，溶酶體膜上具有來源于細胞膜的P-gp。據(jù)報道，P-gp在耐藥乳腺癌中表達高達58.9%。設(shè)計可利用耐藥乳腺癌病理狀態(tài)下過表達的P-gp的化合物，進入溶酶體增加膜透性和膜損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡，達到抗耐藥腫瘤的思路，或是一種研發(fā)治療耐藥乳腺癌等多藥耐藥腫瘤藥物的新策略。本論文基于前期研究發(fā)現(xiàn)對P-gp過表達耐藥乳腺癌具有顯著附屬敏感性的苗頭化合物，進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得呋咱-香豆素偶聯(lián)的新NO供體型先導(dǎo)化合物9。其對P-gp過表達耐阿霉素乳腺癌（MCF-7/ADR）抑制的EC50達到5 nM，抑制活性比對敏感型乳腺癌（MCF-7）高499倍，即對耐藥乳腺癌瘤株具有更高的附屬敏感性。研究還發(fā)現(xiàn)，化合物9可以進入MCF-7/ADR細胞的溶酶體內(nèi)，釋放有效濃度的NO，并產(chǎn)生活性氧（ROS），增加溶酶體膜透性，釋放溶酶體內(nèi)的標志性蛋白酶Cathepsin D，誘導(dǎo)細胞凋亡?；衔?對MCF-7/ADR的附屬敏感性表現(xiàn)，在于其具有可利用耐藥腫瘤過表達的P-gp進入溶酶體釋放NO以及活性氧形成的特點。此外，化合物9對非瘤乳腺上皮細胞株MCF-10A以及健康小鼠均未見顯著性毒性；且溶解度也比苗頭化合物提高70倍。綜上，此類呋咱-香豆素偶聯(lián)的化合物，兼具P-gp底物和胞內(nèi)賦能釋放NO并形成ROS的內(nèi)在特性，達到高選擇性抑制耐藥乳腺癌的目的。同時，因此類化合物利用耐藥腫瘤過表達的P-gp進入溶酶體而非抑制其功能的優(yōu)勢，可避免產(chǎn)生如P-gp抑制劑缺乏組織選擇性導(dǎo)致的毒副作用，顯示較優(yōu)秀的安全性和成藥潛力。這將為發(fā)現(xiàn)治療P-gp過表達耐藥乳腺癌新藥，滿足臨床需求提供新的研究基礎(chǔ)。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系2018級碩士生于智慧、2016級碩士生王可；藥理學(xué)系2020級碩士生李夢茹為本文的共同第一作者；藥物化學(xué)系陳瑛教授和藥理學(xué)系劉洪瑞副教授為本文的共同通訊作者。相關(guān)研究工作得到了上海市科委項目、國家科技重大專項等的資助。
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