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（圖片來源：Nat. Commun.）

手性環(huán)戊烯酮是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和生物活性分子中（Fig. 1a）。Nazarov環(huán)化反應(yīng)是少數(shù)可通過手性催化劑以不對稱方式控制的4π-電環(huán)化反應(yīng)的方法。因此，化學(xué)家一直致力于催化不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)的研究。2003年，Trauner課題組報道了首例不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)。隨后，二乙烯基酮的不對稱Nazarov環(huán)化也被諸多研究團隊研究（Fig. 1b）。然而，對于不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)的其它類型底物，卻很少有相關(guān)的報道。2010年，Tius課題組報道了一種伯胺-硫脲催化劑催化乙烯基二酮酯的不對稱Nazarov反應(yīng)，獲得一系列手性環(huán)戊烯酮衍生物（Fig. 1c）。隨后，該小組還報道了一種鈀催化乙烯基二酮酯的對映選擇性Nazarov環(huán)化反應(yīng)。此外，F(xiàn)rontier課題組報道了一種二烯基二酮的Nazarov反應(yīng)，但僅有七例不對稱反應(yīng)的例子（Fig. 1d）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

盡管已取得了一定地進展，但不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)的底物類型仍非常有限。這里，常州大學(xué)孫江濤與唐生表課題組報道了一種金屬-有機接力催化的策略，可通過1,4-烯炔醇與重氮化合物構(gòu)建具有高非對映和對映選擇性的手性聯(lián)烯環(huán)戊烯酮（Fig. 2a）。其中，中間體烯炔二酮在不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。

基于文獻的研究以及相關(guān)的實驗總結(jié)，作者提出了一種合理的反應(yīng)機理（Fig. 2b）。首先，銠催化劑與重氮乙酸酯1反應(yīng)生成銠卡賓配合物Int-1。2與Int-1的親核加成可生成中間體Int-2，其經(jīng)[2,3]-σ重排生成中間體Int-3。其次，Int-3經(jīng)逆向二苯乙醇酸重排生成1,2-二酮-烯炔中間體3。隨后，在手性硫脲催化劑存在下，中間體3經(jīng)氫鍵和酮-烯醇互變異構(gòu)生成中間體Int-4。Int-4經(jīng)分子內(nèi) Nazarov環(huán)化，生成含有兩個相鄰立體中心的環(huán)戊烯酮炔烴中間體Int-5。最后，Int-5經(jīng)炔烴到聯(lián)烯的異構(gòu)化以及中心手性向軸手性的傳遞過程，從而獲得最終產(chǎn)物(-)-4。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以芳基重氮乙酸酯1a與1,4-烯炔醇2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Rh₂(OAc)₄作為催化劑，先于正己烷溶劑中室溫反應(yīng)12小時。隨后，加入MgO與CH₂Cl₂，在40 ^oC下反應(yīng)3小時，可以79%的收率得到聯(lián)烯環(huán)戊烯酮產(chǎn)物4，dr > 19:1（Method A）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，當(dāng)烯炔醇底物2的R³為不同電性取代的芳基、萘基、烷基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-18，收率為50-82%。當(dāng)烯炔醇底物2的R¹與R²為各種不同取代的烷基、苯基時，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19-23，收率為61-83%。其次，當(dāng)重氮乙酸酯底物1中含有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-44，收率為34-78%。值得注意的是，上述所有過程均具有出色的非對映選擇性，即dr > 19:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對手性聯(lián)烯環(huán)戊烯酮4的對映選擇性合成條件進行了優(yōu)化（Fig. 4）。優(yōu)化結(jié)果表明，當(dāng)以1a與2a作為底物，Rh₂(OAc)₄作為催化劑，正己烷作為溶劑，先于室溫下反應(yīng)12小時。隨后，去除溶劑后加入Q9作為有機催化劑，4? MS作為添加劑，在環(huán)戊基甲醚溶劑中反應(yīng)，能以65%的收率獲得手性聯(lián)烯環(huán)戊烯酮4，ee為95%（Method B）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對不對稱催化策略的底物范圍進行了擴展（Fig. 5）。首先，當(dāng)烯炔醇底物2的R³為不同電性取代的芳基、萘基、烷基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(-)-4-18，收率為48-70%，ee為84-96%。當(dāng)烯炔醇底物2的R¹與R²為各種不同取代的烷基、苯基時，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(-)-19-23，收率為42-76%，ee為81-97%。值得注意的是，空間位阻的增加導(dǎo)致產(chǎn)物的收率和對映選擇性降低。其次，當(dāng)重氮乙酸酯底物1中含有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(-)-24-26和(-)-28-43，收率為28-66%，ee為80-92%。其中，使用鄰甲基取代的芳基重氮乙酸酯時，由于空間位阻導(dǎo)致(-)-35的收率（28%）以及ee（80%）偏低。然而，在最佳條件下未能獲得產(chǎn)物(-)-27和(-)-44。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者還進行了相關(guān)的實驗研究（Fig. 6）。首先，在銠催化下，1a可分別與2v和2w反應(yīng)，獲得相應(yīng)的1,2-二酮化合物45（收率71%）和46（收率58%）（Fig. 6a, b）。同時，1a與2x反應(yīng)未能生成相應(yīng)的二酮 47，但以68%的收率獲得O-H插入產(chǎn)物47'（Fig. 6c）。上述結(jié)果表明，π-σ(C-OH)-π是醇的基本結(jié)構(gòu)，可進行串聯(lián)葉立德的形成/[2,3]-σ重排和逆向二苯乙醇酸重排的過程，從而生成1,2-二酮中間體。其次，在1a與2o的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入D₂O時，可分別獲得具有70%和30%氘標(biāo)記的D-4（Fig. 6d）。其中，Q9比MgO具有更好的氘標(biāo)記率，可能是由于Q9具有更高的穩(wěn)定中間陰離子的能力，從而表明從炔烴到聯(lián)烯的過程中發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移。此外，當(dāng)以二酮化合物48作為底物時，經(jīng)對映選擇性環(huán)異構(gòu)化后，可同時獲得(-)-36?和(-)-36，且反應(yīng)的收率取決于反應(yīng)的時間（Fig. 6e）。同時，(-)-36?在SiO₂或有機催化劑Q9存在下反應(yīng)，均以高收率獲得(-)-36，且對映選擇性保持不變（Fig. 6f）。事實上，在Et₃N等堿存在下，炔烴到聯(lián)烯的異構(gòu)化也能順利進行。即使沒有催化劑，當(dāng)在二氯甲烷溶劑中攪拌時，(-)-36′的異構(gòu)化也可能發(fā)生（Fig. 6g）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Fig. 7）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以68%的收率得到產(chǎn)物(-)-20，ee為95%，dr > 19:1（Fig. 7a）。其次，(-)-20可進行多種轉(zhuǎn)化。如(-)-20經(jīng)LiAlH₄還原可獲得1,2-二醇化合物50，收率為92%，ee為94%。(-)-20與甲基格氏試劑反應(yīng)，可獲得化合物51，收率為87%，ee為95%。(-)-20中的聯(lián)烯基可進行選擇性氫化，獲得化合物52，收率為96%，ee為96%。有趣的是，(-)-20可與TfOH在二氯甲烷中的反應(yīng)生成外消旋的多環(huán)化合物53，收率為55%（Fig. 7b）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：常州大學(xué)孫江濤與唐生表課題組報道了一種金屬-有機接力催化的策略，可通過1,4-烯炔醇與重氮化合物構(gòu)建具有高非對映和對映選擇性的手性聯(lián)烯環(huán)戊烯酮衍生物。其中，中間體烯炔二酮在不對稱Nazarov環(huán)化反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/4t2FBCc3qqxk-_DAigQVNQ