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圖1. 自由基反應(yīng)的種類和本文工作的介紹（圖片來(lái)源：Chem）

在一定的條件下，利用單電子轉(zhuǎn)移SET的方式斷裂N-O鍵能容易的產(chǎn)生相應(yīng)的自由基，主要?dú)w功于斷裂N-O共價(jià)鍵只需要較低的鍵裂解能，同時(shí)該反應(yīng)會(huì)釋放出一些小分子片段來(lái)驅(qū)動(dòng)該反應(yīng)的快速進(jìn)行，這一方面Leonori和Studer等人做了非常突出的工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10707-10711; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12273-12276;）。通過(guò)SET途徑來(lái)獲取自由基并應(yīng)用于反應(yīng)過(guò)程需要浪費(fèi)一部分離去基團(tuán)，原子經(jīng)濟(jì)性較差（圖1B）。在這種情況下，自由基加成誘導(dǎo)的N-O鍵β-裂解在原體系生成自由基的同時(shí)將產(chǎn)生的自由基片段應(yīng)用于后續(xù)串聯(lián)反應(yīng)，這樣提高和豐富了這類反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。基于課題組工作基礎(chǔ)上（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14918-14922; Nat. Comm. 2015, 6, 7472;），南京工業(yè)大學(xué)馮超課題組報(bào)道了利用自由基加成誘導(dǎo)β-裂解的策略對(duì)4-異噁唑啉衍生物進(jìn)行了開(kāi)環(huán)官能團(tuán)化研究。這項(xiàng)工作的突出特點(diǎn)包括：1）利用4-異噁唑啉衍生物作為有效的親核SOMO體，并且能完成后續(xù)的開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化；2）該策略可以溫和高效的生成高價(jià)值的α-三氟甲基-β-氨基酮分子骨架；3）通過(guò)熱誘導(dǎo)選擇性的原子轉(zhuǎn)移，N-O鍵β-裂解的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物可以和不同的親電體實(shí)現(xiàn)開(kāi)環(huán)遠(yuǎn)程雙官能團(tuán)化反應(yīng)，豐富了該類反應(yīng)的轉(zhuǎn)化；4）使用容易獲得的手性4-異噁唑啉也可以很容易獲得高對(duì)映性的產(chǎn)物（圖1C）。文章鏈接DOI：10.1016/j.chempr.2022.05.014

研究反應(yīng)條件的探索

反應(yīng)最初的研究是集中在光氧化還原條件下3,5-二苯基異噁唑1a'與Langlois試劑2a的開(kāi)環(huán)三氟甲基化；然而，該反應(yīng)無(wú)法得到所需的α-三氟甲基-β-二酮3a'。作者推測(cè)這種反應(yīng)失敗的主要原因是由于CF₃自由基和芳香族之間的極性不匹配的緣故，這樣會(huì)導(dǎo)致自由基加成步驟行不通而后也阻礙了后續(xù)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)。作者將芳香環(huán)體系的異噁唑啉1a'改為非芳香族二氫異噁唑啉衍生物1a，這樣就可以解決CF₃自由基不能加成到芳香化合物的問(wèn)題（圖2）。

圖2. 最初反應(yīng)設(shè)想的探索（圖片來(lái)源：Chem）

反應(yīng)以二氫異噁唑啉衍生物1a作為三氟甲基自由基的接受體，當(dāng)使用[Ir(ppy)₂(dtbbpy)](PF₆) (E^1/2ox= +1.05 V vs SCE)作為光催化劑，藍(lán)燈光照3小時(shí)可以以核磁收率5%得到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物3a，產(chǎn)物3a以單一的非對(duì)映體形式形成，這說(shuō)明了新形成的三級(jí)碳的立體構(gòu)型是受相鄰立體中心的控制。隨后通過(guò)系統(tǒng)的條件篩選發(fā)現(xiàn)以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(4,4′-dCF₃bpy)]PF₆ (E^1/2ox= +1.65 V vs SCE）作為催化劑，可以得到87%的產(chǎn)物3a。添加水有利于反應(yīng)結(jié)果，這可能是水有助于提高2a的溶解度?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，光照射和光催化劑的存在對(duì)于這種轉(zhuǎn)化的成功至關(guān)重要（圖3）。

圖3. 實(shí)驗(yàn)條件的篩選和優(yōu)化（圖片來(lái)源：Chem）

底物范圍

在得到了最優(yōu)條件之后，作者對(duì)于底物范圍進(jìn)行了考察。當(dāng)C-5位的芳基上無(wú)論是缺電子還是給電子取代基，反應(yīng)都具有良好的耐受性（3a-3g）。同時(shí)，R¹取代基即可以是芳基，也可以是脂肪族取代基，它們都可以順利地參與該反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物（3h-3m）。以化合物1i作為該反應(yīng)的底物，其C-5位包含一個(gè)環(huán)丙基，該反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，以90%的收率得到所需的產(chǎn)物3i，沒(méi)有觀察到環(huán)丙基開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物。其它的芳基取代基也能夠與該反應(yīng)兼容，在用萘基取代的1t作為該反應(yīng)的底物時(shí)，以中等收率得到產(chǎn)物3t。含有雜環(huán)的4-異噁唑啉衍生物也具有良好的相容性（3u-3x）。除了能在反應(yīng)中引入三氟甲基基團(tuán)，其他的氟代試劑也可以應(yīng)用于體系中，該反應(yīng)可以很容易地獲得一系列α-全氟烷基-β-氨基酮衍生物（3af-3am）。作者還對(duì)N-保護(hù)基進(jìn)行了繼續(xù)研究。當(dāng)2,2,2-三氟乙氧基羰基（Tfoc）基團(tuán)被Troc基團(tuán)取代時(shí)，反應(yīng)收率顯著下降（3an）。進(jìn)一步的研究表明，芐氧基羰基（Cbz）也適合這種轉(zhuǎn)化，該過(guò)程可以以70%的收率得到所需的產(chǎn)物3ao，但其他保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧羰基（Boc）不太適合這種轉(zhuǎn)化，以相對(duì)較低的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3ap。底物如果采用苯甲?；Ｗo(hù)基，反應(yīng)也可以55%的收率分離產(chǎn)物3aq。值得注意的是，當(dāng)C-4位上含有取代基的時(shí)，反應(yīng)不能得到所需產(chǎn)物（3as和3at）。在整個(gè)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，都是以高度非對(duì)映選擇性的方式進(jìn)行的，這些結(jié)果表明均裂加成的方向完全由C-3位上的取代基控制，來(lái)消除空間上的排斥（圖4）。

圖4. 實(shí)驗(yàn)底物范圍的探索（圖片來(lái)源：Chem）

自由基加成誘導(dǎo)的β-斷裂和后續(xù)的遠(yuǎn)程C-H功能化的研究

在做完上述反應(yīng)的研究之后，作者試想是否有可能利用新生的以氮為中心的自由基進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)研究，這樣就可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程的雙官能團(tuán)化反應(yīng)，這樣的例子在文獻(xiàn)當(dāng)中極少報(bào)道。當(dāng)使用PhSO₂SCF₃作為自由基接受體，在相同的光氧化還原催化環(huán)境下，以二氫4-異噁唑啉衍生物4m作為模板底物，該反應(yīng)可以以高產(chǎn)率得到三氟甲硫基磺化產(chǎn)物5m。光催化劑篩選表明，2CzIPN（E^1/2ox= +1.36 V vs SCE）做反應(yīng)體系的光催化劑時(shí)，反應(yīng)可以在30分鐘內(nèi)以82%的分離產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物，同時(shí)進(jìn)一步的控制實(shí)驗(yàn)證明了光催化劑在該反應(yīng)中的必要性（圖5）。

圖5. 遠(yuǎn)程雙官能團(tuán)化反應(yīng)的探索（圖片來(lái)源：Chem）

遠(yuǎn)程的官能團(tuán)化反應(yīng)的底物范圍

利用該上述優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件，作者對(duì)反應(yīng)物的底物范圍也進(jìn)行了相關(guān)考察。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C-3位烷基取代基種類在反應(yīng)中具有良好的兼容性，實(shí)驗(yàn)都以良好至高產(chǎn)率獲得了相應(yīng)的α-磺?；?β-氨基酮衍生物（5a-5l）。環(huán)狀底物（5d-5f），氯化物（5h）和醚（5i）都能夠適用于該反應(yīng)。在C-5位上具有（雜）芳基、烯基和烷基的底物也是可行的，以高產(chǎn)率和中等至優(yōu)異的非對(duì)映選擇性（5m-5w）得到所需的產(chǎn)物。芳環(huán)上的鹵原子（F或Cl）取代基（5l-5q）和烷基取代基（5v）的醚基對(duì)反應(yīng)效率影響不大。值得注意的是，具有大位阻的甲硅烷基取代基的底物（5x）也可以以高度非對(duì)映選擇性順利進(jìn)行。此外，通過(guò)改變自由基接受體的結(jié)構(gòu)，反應(yīng)還可以很容易地引入其它合成有用的官能團(tuán)，包括硫醚（5ac )、烯丙基( 5ad )、氰基( 5ae )、二硫烷基( 5af )、疊氮化物( 5ag )、炔烴( 5ah )和氯化物( 5ai )，這些轉(zhuǎn)化展示了該反應(yīng)的實(shí)用性和多樣性（圖6）。

圖6. 遠(yuǎn)程官能團(tuán)化反應(yīng)的底物類型（圖片來(lái)源：Chem）

其它多組分反應(yīng)

除了原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)外，移位的自由基中間體還可以用于參與其它類型的反應(yīng)。例如，使用2-亞芐基丙二腈作為親核自由基受體，該三組分反應(yīng)在光氧化還原條件下也可以以35%的產(chǎn)率得到6a。此外，當(dāng)分別使用Togni試劑和TMSN₃作為自由基前體和疊氮化物源時(shí)，三組分遠(yuǎn)程三氟甲基化-疊氮化反應(yīng)在鐵催化下也可以順利完成（圖7）。

圖7. 其它三組分反應(yīng)的實(shí)例（圖片來(lái)源：Chem）

底物的合成轉(zhuǎn)化和應(yīng)用

同樣地，作者還進(jìn)行了α-三氟甲基-β-酮產(chǎn)物的衍生化實(shí)驗(yàn)。例如，以鈀作為催化劑的條件下，3a會(huì)與苯硼酸進(jìn)行脫氟芳基化反應(yīng)，以77%的收率得到四取代的氟代烯烴產(chǎn)物7a。酮官能團(tuán)也可以順利進(jìn)行氫化還原或格氏反應(yīng)。此外，當(dāng)對(duì)3a進(jìn)行鈀催化的烯丙基烷基化反應(yīng)時(shí)，可以56％的收率順利獲得了含全碳季碳中心的產(chǎn)物7c（圖8）。

圖8. 底物的合成轉(zhuǎn)化和應(yīng)用實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源：Chem）

為了進(jìn)一步展示這種轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢(shì)，作者還探索了(R)-和(S)-1y和4ak的轉(zhuǎn)化。使用(R)和(S)-1y作為反應(yīng)底物，可以以良好的收率和高對(duì)映純度得到3y和3ak的兩種對(duì)映體，同時(shí)，從(R)和(S)-4ak和5ak的兩種對(duì)映異構(gòu)體在以AIBN作為自由基引發(fā)劑時(shí)，以炔基化的對(duì)映異構(gòu)體為產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化能夠順利進(jìn)行，同時(shí)該反應(yīng)的立體選擇性能夠得到高度的保持（圖8B）。

為了更詳細(xì)地了解該反應(yīng)的機(jī)理，作者還進(jìn)行了自由基對(duì)照實(shí)驗(yàn)：產(chǎn)物3a的形成在TEMPO存在下會(huì)被抑制。當(dāng)使用自由基鐘作為反應(yīng)底物時(shí)，能夠觀察到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物的存在，這也證實(shí)了移位碳自由基中間體的存在。此外，Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)清楚地表明激發(fā)態(tài)Ir(III)會(huì)被Langlois試劑2a淬滅。此外，量子產(chǎn)率1a和4p的反應(yīng)率分別為1.6和 1.89，這表明該反應(yīng)過(guò)程是鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

總結(jié)

馮超課題組報(bào)道了利用自由基加成誘導(dǎo)β-裂解的策略對(duì)4-異噁唑啉衍生物進(jìn)行了開(kāi)環(huán)官能團(tuán)化，這一策略可以直接高效合成α-三氟甲基-β-氨基酮衍生物。實(shí)驗(yàn)通過(guò)進(jìn)一步利用以氮為中心的自由基中間體發(fā)生的1,5-HAT和后續(xù)遠(yuǎn)程官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)了開(kāi)環(huán)遠(yuǎn)程官能團(tuán)化，該轉(zhuǎn)化具有原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣和區(qū)域選擇性高等優(yōu)異特性。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/zoYf0RTdFLURi-zIgWgABQ