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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C-糖苷類化合物在生物化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域中具有重要應(yīng)用，如具有廣譜抗病毒活性的吡唑霉素和針對(duì)II型糖尿病的SGLT2抑制劑達(dá)格列凈（Scheme 1a）。同時(shí)，糖苷骨架的修飾是調(diào)節(jié)相關(guān)藥物分子活性的有效方法。近年來，芳基糖苷的合成已取得了重大進(jìn)展。其中，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是合成一系列芳基C-糖苷的常用方法。特別是，過渡金屬催化C-H鍵的直接官能團(tuán)化反應(yīng)是合成復(fù)雜糖苷的高效策略。2019年，陳弓與何剛團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了以8-氨基喹啉（AQ）為輔助基團(tuán)的鈀催化ortho-C-H鍵的糖基化反應(yīng)。2020年，梁永民、陳弓等課題組分別開發(fā)了一種Pd/NBE催化體系，從而實(shí)現(xiàn)了碘苯的ortho-C-H鍵的糖基化反應(yīng)。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了其他關(guān)于鈀或銥催化ortho-C-H鍵糖基化反應(yīng)的例子（Scheme 1b）。盡管ortho-C-H鍵的糖基化反已取得一定地進(jìn)展，但meta-C_Ar-H鍵的糖基化反應(yīng)仍有待進(jìn)一步的探索。

芳烴位點(diǎn)選擇性C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)一直是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題，而傳統(tǒng)方法幾乎完全取決于取代基的電子效應(yīng)，從而導(dǎo)致底物范圍有限。最近，過渡金屬催化芳烴meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)是一種新型的策略。2012年，余金權(quán)課題組首次報(bào)道了使用基于氰基的導(dǎo)向基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了meta-C_Ar-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。隨后，導(dǎo)向基團(tuán)的范圍擴(kuò)展到8-硝基喹啉、聯(lián)苯嘧啶、羧酸衍生物等。同時(shí)，Pd/NBE催化體系也是合成間位取代芳烴的有效方法。2000年，Lautens課題組首次使用膦配體來解決體系的兼容性問題。最近，通過將非共價(jià)相互作用和過渡金屬催化相結(jié)合，也實(shí)現(xiàn)了芳烴間位官能團(tuán)化反應(yīng)。Hartwig課題組開發(fā)了一種基于空間控制的策略，用于meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。此外，F(xiàn)rost、Ackermann等課題組通過使用廉價(jià)金屬釕催化劑經(jīng)σ-鍵活化策略，從而實(shí)現(xiàn)了一系列芳烴meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。在此，蘭州大學(xué)梁永民與劉雪原課題組報(bào)道了首例釕催化高度立體和位點(diǎn)選擇性ortho-和meta-C_Ar-H鍵的糖基化反應(yīng)，合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以2-苯基吡啶1a與糖基氯供體2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table S1）。當(dāng)以[RuCl₂(p-cymene)]₂作為催化劑，Na₂CO₃作為堿，AgOAc與NaHCO₃作為添加劑，在甲苯溶劑中反應(yīng)，能以72%的收率獲得鄰位糖基化產(chǎn)物3a（Conditions A）。當(dāng)以[RuCl₂(p-cymene)]₂作為催化劑，Cs₂CO₃作為堿，AgOAc與Na₂CO₃作為添加劑，在1,4-二氧六環(huán)溶劑中反應(yīng)，能以52%的收率獲得間位糖基化產(chǎn)物4a（Conditions B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，在Conditions A條件下，具有不同電性取代的苯基吡啶底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3a-3j，收率為38-86%。苯基吡唑衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3k-3l，收率為51-73%。各種吡啶取代的雜環(huán)和芳香環(huán)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3m-3p，收率為21-67%。其次，具有不同保護(hù)基的甘露糖苷氯，均可與2-苯基吡啶順利發(fā)生反應(yīng)，獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3q-3t，收率為41-52%。具有不同取代基的α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3u-3w，收率為40-50%。此外，在Conditions B條件下，具有不同電性取代的苯基吡啶底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的間位糖基化產(chǎn)物4a-4f，收率為25-64%。同時(shí)，N-取代的6-苯基嘌呤，也與體系兼容，獲得27%收率的間位糖基化產(chǎn)物4h。當(dāng)使用苯基嘧啶作為底物時(shí)，可同時(shí)獲得單取代間位糖基化產(chǎn)物4i（28%收率）和雙取代間位糖基化產(chǎn)物4j（44%收率）。其次，具有不同保護(hù)基的α-甘露糖基氯、α-葡萄糖基氯、α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯，均可與2-苯基吡啶順利發(fā)生反應(yīng)，獲得相應(yīng)的間位糖基化產(chǎn)物4k-4s，收率為29-54%。值得注意的是，上述所有過程均具有出色的立體選擇性，即α/β> 20:1或β/α > 20:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，3a可在二巰基乙烷和三氟化硼乙醚條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可獲得含有多個(gè)游離羥基的糖苷5，收率為63%（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Scheme 4）。首先，[D₅]-1a和2a在Conditions A或B條件下反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物[D_n]-3a和[D_n]-4a的鄰位存在明顯的D/H置換，從而表明ortho-C-H環(huán)釕化（cycloruthenization）步驟的可行性和可逆性（Scheme 4a）。其次，1a和[D₅]-1a的分子間動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，ortho-C-H鍵的斷裂在ortho-或meta-C_Ar-H鍵的糖苷化反應(yīng)中與動(dòng)力學(xué)上不相關(guān)（Scheme 4b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，當(dāng)使用氯代環(huán)戊烷6作為底物（代替氯糖），在Conditions A或B下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，未能生成目標(biāo)產(chǎn)物，從而表明C-H鍵的糖基化和烷基化反應(yīng)是不同的（Scheme 5a）。同時(shí)，1a、2a與7在Conditions A條件下反應(yīng)，可獲得60％收率的鄰位糖基化產(chǎn)物3a以及少量的閉環(huán)產(chǎn)物8?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)的查閱，ortho-C_Ar-H鍵的糖基化反應(yīng)涉及C-H鍵的環(huán)釕化、氧化加成和還原消除的過程。1a、2a與7在Conditions B條件下反應(yīng)，可獲得38％收率的間位糖基化產(chǎn)物4a以及28%收率的閉環(huán)產(chǎn)物8，從而表明自由基和碳正離子都可能參與該反應(yīng)（Scheme 5b）。然而，通過DFT計(jì)算表明，meta-C_Ar-H鍵糖基化反應(yīng)通過σ-活化策略進(jìn)行，涉及自由基的過程（Scheme 5c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通過DFT計(jì)算，進(jìn)一步驗(yàn)證了meta-C_Ar-H鍵糖基化反應(yīng)的機(jī)理以及立體選擇性的起源（Scheme 6）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：蘭州大學(xué)梁永民與劉雪原課題組報(bào)道了一種釕催化高度立體選擇性ortho-和meta-C_Ar-H鍵的糖基化反應(yīng)，合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。同時(shí)，該策略底物范圍廣泛，各種N-雜環(huán)導(dǎo)向基團(tuán)均與體系兼容。機(jī)理研究表明，ortho-C_Ar-H鍵的糖基化可能涉及關(guān)鍵的氧化加成/還原消除過程，meta-C_Ar-H鍵的糖基化反應(yīng)是通過σ-活化策略進(jìn)行。此外，DFT計(jì)算表明，空間位阻導(dǎo)致meta-C_Ar-H鍵糖基化具有高立體選擇性。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/h4MWJT_xYZoQOqUK37rIRA