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P53是一種腫瘤抑制蛋白，屬于最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因之一，但是在超過一半的人類癌癥中都出現(xiàn)了p53的突變。突變型p53不但喪失了自身的抑癌功能，還會影響野生型p53蛋白，抑制其功能，進一步促進腫瘤的生成。因此，開發(fā)新的策略來治療p53突變型癌癥一直是一個巨大的挑戰(zhàn)和臨床的需求。

泛素特異性蛋白酶7 (USP7)是p53通路的關鍵調(diào)控因子，能將MDM2去泛素化，使MDM2在細胞內(nèi)的水平增加，進而下調(diào) p53。 USP7在多種癌癥如前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌等中過表達。

近日，中國科學院上海藥物研究所周兵研究員，李佳研究員以及周宇波研究員合作設計合成了首個能高效選擇性降解USP7的小分子探針U7D-1，并研究了其在p53野生型細胞和p53突變型細胞中的抗腫瘤活性以及作用機制。2022年6月12日，相關研究工作以“Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7”為題，在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.。

U7D-1在RS4;11細胞中能高選擇性地降解USP7，同時對p53野生型癌細胞的生長表現(xiàn)出比USP7抑制劑相當或者更強的抑制活性。更重要的是，U7D-1在p53突變型癌細胞系中仍顯示出較強的生長抑制活性，而USP7抑制劑則幾乎沒有活性。作用機制研究表明U7D-1的抗腫瘤活性主要源于對USP7的降解。

圖1. U7D-1的生物活性評價

為進一步探究作用機理，研究團隊進行了轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果表明U7D-1能顯著上調(diào)凋亡通路相關基因的表達，而下調(diào)E2F通路相關基因的表達，推測USP7降解可能通過調(diào)節(jié)凋亡和E2F通路而對p53突變型癌細胞發(fā)揮抗腫瘤活性。上述結(jié)果表明靶向USP7降解有可能為p53突變型癌癥提供一種新的治療策略。

圖2. 機理研究

上海藥物所博士研究生裴淵、付景峰以及國科大杭州高等研究院的博士后時運凱為文章的共同第一作者。上海藥物所周兵研究員、李佳研究員和周宇波研究員為本文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、上海市科委等項目的資助。

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204395

參考資料：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202206/t20220615_6461104.html