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羥胺尤其是手性羥胺及其衍生物在生物的生理活動中扮演著非常重要的角色，是一些藥物以及其它生物活性化合物的重要構筑單元（圖1a）。然而，手性羥胺由于合成極其困難而報道極少。因此，這類化合物的合成一直受到科學家們的廣泛關注。一直以來，過渡金屬催化的不對稱氫化反應由于其原子經濟性高和催化效果優(yōu)異而被廣泛應用于各種手性分子的合成中，解決了絕大部分種類的含有不飽和鍵底物的高效氫化轉化。然而，通過肟（C=N-OH）的不對稱催化氫化制備手性羥胺（C-N-OH）一直是不對稱氫化反應中懸而未決的挑戰(zhàn)。究其原因主要有兩點：1）肟分子的C=N雙鍵反應活性較低，過渡金屬催化劑較難實現(xiàn)這類雙鍵的氫化還原；2）肟和羥胺分子中的氮氧原子上的孤對電子之間存在較強的排斥作用，使得它們的N-O鍵容易發(fā)生斷裂，進而導致在氫化反應中直接生成手性胺類化合物。目前報道的一些過渡金屬催化肟的不對稱氫化反應大多如此（圖1b）。到目前為止也只有兩例以相對穩(wěn)定的肟醚為底物進行氫化還原生成非手性和手性羥胺醚產物的報道（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13278；Science 2020, 368, 1098）。

圖1含有N?O骨架代表性化合物以及肟的氫化

上海交通大學化學化工學院張萬斌教授課題組一直致力于過渡金屬催化的不對稱氫化研究，開發(fā)了以稀有金屬銠、釕、銥、鈀和豐產金屬鎳、鈷為催化劑的不對稱氫化反應（部分代表工作，稀有金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260-2264; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602;豐產金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989）。近來，他們首先在稀有金屬催化不對稱氫化反應中，發(fā)現(xiàn)催化劑與底物之間會形成一些不同于共價作用的π/HC…π/HC弱相互作用（Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; iScience 2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; ACS Catal. 2020, 10, 3232），這些弱相互作用在不對稱催化氫化反應中起到類似于其在生物體內的酶催化反應中的作用，可以有效降低催化反應的活化能并減少副反應的發(fā)生。尤其是基于這些弱相互作用，他們成功地實現(xiàn)了多例具有挑戰(zhàn)性的豐產金屬Ni和Co催化的高效不對稱氫化反應（Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371-5375; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,15767），使得相關豐產金屬催化不對稱氫化反應具有了工業(yè)化應用的可能。基于此，他們設計了一種鎳催化肟的不對稱氫化反應，期望利用上述弱相互作用來降低肟的氫化反應能壘，同時利用這種作用來穩(wěn)定肟分子的氮氧鍵，從而實現(xiàn)手性羥胺的不對稱合成（圖1c）。

首先，作者以化合物(E)-苯甲酮肟為模板底物，進行了不同條件的測試。在對不同配體進行考察時發(fā)現(xiàn)，當使用富含π電子體系的(S,S)-Ph-BPE時，反應可以取得97%的轉化率和93%的對映選擇性，而不含π電子體系的(R,R)-iPr-BPE僅能取得9%的轉化率。當溶劑中不加乙酸時，反應以當量的方式進行，說明酸有助于催化劑與產物的解離。此外，作者還考察了乙酸的當量對反應的影響（圖2）。

圖2部分條件優(yōu)化

接下來，作者對該反應的底物范圍進行了考察（圖3）。結果表明，無論是芳基上取代基位置變化，還是取代基的給電子和吸電子類型變化，甚至是取代基數(shù)目變化，所有這些底物均能給出優(yōu)秀的對映選擇性（2a-v）。同時，改變芳基為萘基，或者改變甲基為其他烷基，以及雙烷基取代的底物也能保持高對映選擇性（2w-ab）。值得注意的是，對于含有Z/E-構型混合的底物，該反應也能給出良好的結果（2a, 2ac-ae）。隨后，作者進一步考察了肟醚類底物的適應性，其反應也表現(xiàn)優(yōu)秀（2af-aw）。

圖3底物范圍

此外，令人高興的是，肟醚類底物1av在優(yōu)化的條件下可以實現(xiàn)轉化數(shù)（S/C）為1000的克級規(guī)模反應。最后，作者對得到的部分手性羥胺化合物進行了衍生化，如：所得產物2av可以用來合成環(huán)磺酰胺或者環(huán)磷酰胺類化合物（圖4）。

圖4催化效率及應用研究

作者又通過DFT計算對反應機理進行了探索。考慮到底物在反應中存在Z/E構型互變現(xiàn)象，作者首先計算了Z-1a和E-1a兩種構型分別與催化劑接近過程中的四種途徑的能量變化。結果表明E-1a的兩個途徑的能量要明顯低于Z-1a的（圖5a）。這個結論也可以從分析兩種構型的結構中初步得出，在E-1a中，其苯環(huán)可以與催化劑之間形成π相互作用而降低能量，而在Z-1a中，由于苯環(huán)與羥基發(fā)生分子內OH…π作用導致其不能參與“催化劑-底物”分子間的π相互作用（圖5b）。

圖5四種途徑的能量變化

為了探索該反應的整個催化循環(huán)過程，尤其是氫轉移過程中的對映選擇性，作者進一步計算了E-1a的兩個途徑中的中間體能量變化（圖6）。反應從鎳氫物種7開始，通過分子間的π相互作用形成中間體8，然后經過過渡態(tài)TS1形成氫轉移中間體9，隨后結合一分子氫氣形成10，并在催化劑作用下經過TS2異裂H-H鍵形成中間體11。中間體11并不能直接解離出產物和催化劑，而是在結合一分子乙酸形成中間體12，然后斷裂Ni-N鍵形成中間體13，并進一步解離出產物和鎳氫物種完成整個循環(huán)過程?？梢钥闯?，在過渡態(tài)TS1和TS2中，催化劑與底物之間形成了以CH???HC和CH???π為主的許多弱相互作用，其中在TS1(S)中，催化劑與底物之間產生的弱相互作用的數(shù)量要明顯多于TS1(R)，這使得他們之間的能量差值達到6.3 kcal/mol，足以說明反應更傾向于S路徑。