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羥胺尤其是手性羥胺及其衍生物在生物的生理活動(dòng)中扮演著非常重要的角色，是一些藥物以及其它生物活性化合物的重要構(gòu)筑單元（圖1a）。然而，手性羥胺由于合成極其困難而報(bào)道極少。因此，這類化合物的合成一直受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。一直以來，過渡金屬催化的不對稱氫化反應(yīng)由于其原子經(jīng)濟(jì)性高和催化效果優(yōu)異而被廣泛應(yīng)用于各種手性分子的合成中，解決了絕大部分種類的含有不飽和鍵底物的高效氫化轉(zhuǎn)化。然而，通過肟（C=N-OH）的不對稱催化氫化制備手性羥胺（C-N-OH）一直是不對稱氫化反應(yīng)中懸而未決的挑戰(zhàn)。究其原因主要有兩點(diǎn)：1）肟分子的C=N雙鍵反應(yīng)活性較低，過渡金屬催化劑較難實(shí)現(xiàn)這類雙鍵的氫化還原；2）肟和羥胺分子中的氮氧原子上的孤對電子之間存在較強(qiáng)的排斥作用，使得它們的N-O鍵容易發(fā)生斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致在氫化反應(yīng)中直接生成手性胺類化合物。目前報(bào)道的一些過渡金屬催化肟的不對稱氫化反應(yīng)大多如此（圖1b）。到目前為止也只有兩例以相對穩(wěn)定的肟醚為底物進(jìn)行氫化還原生成非手性和手性羥胺醚產(chǎn)物的報(bào)道（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13278；Science 2020, 368, 1098）。

圖1含有N?O骨架代表性化合物以及肟的氫化

上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授課題組一直致力于過渡金屬催化的不對稱氫化研究，開發(fā)了以稀有金屬銠、釕、銥、鈀和豐產(chǎn)金屬鎳、鈷為催化劑的不對稱氫化反應(yīng)（部分代表工作，稀有金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260-2264; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602;豐產(chǎn)金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989）。近來，他們首先在稀有金屬催化不對稱氫化反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)催化劑與底物之間會(huì)形成一些不同于共價(jià)作用的π/HC…π/HC弱相互作用（Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; iScience 2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; ACS Catal. 2020, 10, 3232），這些弱相互作用在不對稱催化氫化反應(yīng)中起到類似于其在生物體內(nèi)的酶催化反應(yīng)中的作用，可以有效降低催化反應(yīng)的活化能并減少副反應(yīng)的發(fā)生。尤其是基于這些弱相互作用，他們成功地實(shí)現(xiàn)了多例具有挑戰(zhàn)性的豐產(chǎn)金屬Ni和Co催化的高效不對稱氫化反應(yīng)（Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371-5375; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,15767），使得相關(guān)豐產(chǎn)金屬催化不對稱氫化反應(yīng)具有了工業(yè)化應(yīng)用的可能。基于此，他們設(shè)計(jì)了一種鎳催化肟的不對稱氫化反應(yīng)，期望利用上述弱相互作用來降低肟的氫化反應(yīng)能壘，同時(shí)利用這種作用來穩(wěn)定肟分子的氮氧鍵，從而實(shí)現(xiàn)手性羥胺的不對稱合成（圖1c）。

首先，作者以化合物(E)-苯甲酮肟為模板底物，進(jìn)行了不同條件的測試。在對不同配體進(jìn)行考察時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用富含π電子體系的(S,S)-Ph-BPE時(shí)，反應(yīng)可以取得97%的轉(zhuǎn)化率和93%的對映選擇性，而不含π電子體系的(R,R)-iPr-BPE僅能取得9%的轉(zhuǎn)化率。當(dāng)溶劑中不加乙酸時(shí)，反應(yīng)以當(dāng)量的方式進(jìn)行，說明酸有助于催化劑與產(chǎn)物的解離。此外，作者還考察了乙酸的當(dāng)量對反應(yīng)的影響（圖2）。

圖2部分條件優(yōu)化

接下來，作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3）。結(jié)果表明，無論是芳基上取代基位置變化，還是取代基的給電子和吸電子類型變化，甚至是取代基數(shù)目變化，所有這些底物均能給出優(yōu)秀的對映選擇性（2a-v）。同時(shí)，改變芳基為萘基，或者改變甲基為其他烷基，以及雙烷基取代的底物也能保持高對映選擇性（2w-ab）。值得注意的是，對于含有Z/E-構(gòu)型混合的底物，該反應(yīng)也能給出良好的結(jié)果（2a, 2ac-ae）。隨后，作者進(jìn)一步考察了肟醚類底物的適應(yīng)性，其反應(yīng)也表現(xiàn)優(yōu)秀（2af-aw）。

圖3底物范圍

此外，令人高興的是，肟醚類底物1av在優(yōu)化的條件下可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化數(shù)（S/C）為1000的克級規(guī)模反應(yīng)。最后，作者對得到的部分手性羥胺化合物進(jìn)行了衍生化，如：所得產(chǎn)物2av可以用來合成環(huán)磺酰胺或者環(huán)磷酰胺類化合物（圖4）。

圖4催化效率及應(yīng)用研究

作者又通過DFT計(jì)算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索。考慮到底物在反應(yīng)中存在Z/E構(gòu)型互變現(xiàn)象，作者首先計(jì)算了Z-1a和E-1a兩種構(gòu)型分別與催化劑接近過程中的四種途徑的能量變化。結(jié)果表明E-1a的兩個(gè)途徑的能量要明顯低于Z-1a的（圖5a）。這個(gè)結(jié)論也可以從分析兩種構(gòu)型的結(jié)構(gòu)中初步得出，在E-1a中，其苯環(huán)可以與催化劑之間形成π相互作用而降低能量，而在Z-1a中，由于苯環(huán)與羥基發(fā)生分子內(nèi)OH…π作用導(dǎo)致其不能參與“催化劑-底物”分子間的π相互作用（圖5b）。

圖5四種途徑的能量變化

為了探索該反應(yīng)的整個(gè)催化循環(huán)過程，尤其是氫轉(zhuǎn)移過程中的對映選擇性，作者進(jìn)一步計(jì)算了E-1a的兩個(gè)途徑中的中間體能量變化（圖6）。反應(yīng)從鎳氫物種7開始，通過分子間的π相互作用形成中間體8，然后經(jīng)過過渡態(tài)TS1形成氫轉(zhuǎn)移中間體9，隨后結(jié)合一分子氫氣形成10，并在催化劑作用下經(jīng)過TS2異裂H-H鍵形成中間體11。中間體11并不能直接解離出產(chǎn)物和催化劑，而是在結(jié)合一分子乙酸形成中間體12，然后斷裂Ni-N鍵形成中間體13，并進(jìn)一步解離出產(chǎn)物和鎳氫物種完成整個(gè)循環(huán)過程?？梢钥闯?，在過渡態(tài)TS1和TS2中，催化劑與底物之間形成了以CH???HC和CH???π為主的許多弱相互作用，其中在TS1(S)中，催化劑與底物之間產(chǎn)生的弱相互作用的數(shù)量要明顯多于TS1(R)，這使得他們之間的能量差值達(dá)到6.3 kcal/mol，足以說明反應(yīng)更傾向于S路徑。