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自2019年底以來，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)引起了約5.3億人感染，導(dǎo)致約1800萬人死亡。幾乎所有感染SARS-CoV-2的死亡患者都被發(fā)現(xiàn)是有細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥和病毒敗血癥，過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致死亡率的增加，因此，防止過度炎癥是避免細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥的關(guān)鍵。然而，目前，在臨床或研究中應(yīng)用的抗炎藥物或免疫調(diào)節(jié)劑，包括針對炎癥細(xì)胞因子(sarilumab, anakinra, tocilizumab，infliximab, adalimumab)及炎癥途徑(baricitinib, ruxolitinib)等藥物，均易引發(fā)二次感染加重疾病的進(jìn)程，因此，目前尚無針對性的特效抗SARS-CoV-2炎癥的藥物，尤其是缺少安全性和高選擇性的抗炎藥物。

近日，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋旭教授/趙永云課題組在國際權(quán)威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.187）發(fā)表題為Aptamer Blocking S-TLR4 Interaction Selectively Inhibits SARS-CoV-2 Induced Inflammation的文章，篩選和鑒定了可抑制SARS-CoV-2誘發(fā)的炎癥的核酸適配體，該核酸適配體通過特異性阻斷Spike蛋白與TLR4受體相互作用，高選擇性地抑制SARS-CoV-2病毒所誘發(fā)的炎癥。

該研究通過Beads-Based SELEX法篩選Spike的核酸適配體，為確保高親和力、特異性及穩(wěn)定性的進(jìn)化效率，在篩選過程中，通過正篩、負(fù)篩和加壓篩選的方式，篩選了一系列富含G的核酸適配體作為候選序列，并對序列進(jìn)行了一系列的截短優(yōu)化，通過評價(jià)核酸適配體的親和力、穩(wěn)定性、特異性、動物免疫源性，最終獲得3條含有G-四聚體結(jié)構(gòu)、高親和力（KD = 30-80 nM）及高特異性的阻斷Spike蛋白與TLR4受體相互作用的核酸適配體 （ST-6、ST-6-1、ST-6-2），在血清和小鼠體內(nèi)均顯示具有良好的穩(wěn)定性，且免疫源性低的優(yōu)點(diǎn)，說明具有良好的成藥潛能。

對核酸適配體抑制SARS-CoV-2誘發(fā)炎癥的能力進(jìn)行評估，結(jié)果顯示這3條DNA適配體對分別模擬的預(yù)防期、及感染窗口期、治療期均具有顯著的抗炎能力，并且，對SARS-CoV-2的突變株如Lambda，Delta，Omicorn的Spike所引發(fā)的炎癥反應(yīng)依然具有顯著的抑制效果。對真實(shí)的SARS-CoV-2病毒誘發(fā)的炎癥（IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-β，IL-8）的抑制能力約為75%，表現(xiàn)出很好的治療炎癥的潛能。

設(shè)計(jì)抗炎藥的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是平衡功效和安全性，特別是確保其不會損害宿主對其他細(xì)菌或病毒感染的防御能力。因此，對這些核酸適配體是否損害宿主的免疫功能進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示采用Spike和核酸適配體預(yù)處理的細(xì)胞，依然可以在LPS刺激下產(chǎn)生正常的免疫反應(yīng)，說明這3條DNA適配體不會損害宿主的免疫功能而引發(fā)二次感染，是高選擇性的抗SARS-CoV-2炎癥的抑制劑。綜上，將這些抗病毒炎癥的核酸適配體與抗病毒感染的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用是有效治療SARS-CoV-2的潛在藥物。

該項(xiàng)目得到了廣州醫(yī)科大學(xué)P3實(shí)驗(yàn)室的趙金存教授的大力支持，四川大學(xué)生命學(xué)院2019級碩士生楊港、廣州醫(yī)科大學(xué)博士后張勝男、四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2020級碩士生王玉春、李靈副研究員為論文第一作者，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙永云特聘副研究員、宋旭教授和廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存教授為共同通訊作者。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、成都市科技創(chuàng)新項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。相應(yīng)的核酸適配體已申報(bào)國家發(fā)明專利（申請?zhí)枺?021114447608）。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00968-2

參考資料：https://life.scu.edu.cn/info/1095/4051.htm