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近日，Acta Pharmaceutica Sinica B（IF = 11.413）以在線出版形式，發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)程卯生教授課題組在PAK4蛋白激酶抑制劑研究領(lǐng)域的最新成果，論文題目為“Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells”。

惡性腫瘤的治療一直是一個(gè)世界性的難題，抗腫瘤新藥研發(fā)是創(chuàng)新藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。P21激活的蛋白激酶（p21 activated kinase，PAK）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是小分子GTP酶CDC42/RAC-PAK信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)，在細(xì)胞骨架組織、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和形態(tài)等多種細(xì)胞過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。PAK4是第二組PAK中研究最廣泛的亞型，研究表明PAK4與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和存活密切相關(guān)，在多種類型的癌癥如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中均存在mRNA或蛋白質(zhì)水平上調(diào)。研究表明，PAK4通過(guò)ERK和AKT調(diào)節(jié)的信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過(guò)HGF/LIMK1/cofilin和MEK-1/ERK/MMP2通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

課題組在X射線結(jié)晶學(xué)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的指導(dǎo)下，通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行多輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到了一系列3-取代-6-取代乙炔基-1H-吲哚類化合物。作為II類PAKs抑制劑，該系列化合物對(duì)PAK4蛋白激酶具有顯著的抑制活性和特異性。其中，化合物55對(duì)肺癌細(xì)胞株A549和黑色素瘤細(xì)胞株B16在2.5μM濃度下的遷移抑制率大于40%和60%，優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照GNE-2861，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗遷移和抗侵襲性能；體內(nèi)藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)表明，化合物55在小鼠體內(nèi)具有適中的半衰期與代謝速率；在裸鼠A549和B16-BL6移植瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，化合物55對(duì)肺表面轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的抑制率分別超過(guò)80%和90%。機(jī)制研究表明，化合物55減輕轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，能夠有效抑制腫瘤的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移行為。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)2017級(jí)博士研究生宋培魯為論文第一作者，制藥工程學(xué)院程卯生、王健教授、生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院夏明鈺副教授、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李海濤教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000958#!

參考資料：https://www.syphu.edu.cn/info/1064/6462.htm