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（圖片來源：Nat. Commun.）

炔烴與芳烴的氫芳化反應(yīng)是合成芳基烯烴（廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性化合物和材料分子中）的一種具有高原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性的策略。在過去的幾十年里，化學(xué)家已開發(fā)出多種過渡金屬催化氫芳基化反應(yīng)的策略。根據(jù)芳烴的電子性質(zhì)，氫芳化可分為三種類型（Fig. 1a）：富電子（雜）芳烴（Type I），缺電子（雜）芳烴（Type II）以及具有非活化C(sp²)-H鍵的一般芳烴（Type III）。其中，Type I反應(yīng)主要通過Friedel-Crafts型途徑進行，需多個富電子取代基來提高（雜）芳烴的電子密度，從而導(dǎo)致底物范圍有限和位點選擇性困難。相反，大多數(shù)type II反應(yīng)是通過氧化加成途徑進行，因為底物中存在強負電性的雜原子或吸電子基團導(dǎo)致電子密度分布不均，從而使缺電子的C-H鍵很容易與金屬發(fā)生氧化加成。然而，獨特的電性需求使得底物僅限于特殊的雜環(huán)化合物，如吡啶、多氟芳烴、咪唑等。為了實現(xiàn)非活化C(sp²)-H鍵與芳烴的氫芳化反應(yīng)，已開發(fā)向底物中引入適當(dāng)?shù)膶?dǎo)向基團用于螯合C-H鍵金屬化的設(shè)計（Type III）。在導(dǎo)向基團的協(xié)助下，非活化C(sp²)-H鍵可被金屬化，并且通過調(diào)節(jié)所形成金屬環(huán)的尺寸原則上可實現(xiàn)不同位點的選擇性。基于這些優(yōu)勢，螯合C-H鍵金屬化參與的氫芳化反應(yīng)在過去幾十年中通過已得到了廣泛的探索（Fig. 1b, left）。然而，大多數(shù)例子僅限于γ-位C-H鍵與導(dǎo)向基團中的配位原子反應(yīng)，因為形成的穩(wěn)定五元金屬環(huán)比其他較大（六元或七元）或更小的（四元）金屬環(huán)具有更有利的熵效應(yīng)和環(huán)張力。目前，僅有兩例涉及通過六元金屬環(huán)參與δ-C-H鍵氫芳化反應(yīng)的例子（Fig. 1b, middle）。相比之下，對于其他涉及C-H鍵氫芳化反應(yīng)卻很少被研究（Fig. 1b, right）。在此，南開大學(xué)葉萌春課題組開發(fā)了一種膦氧配位Ni-Al雙金屬催化體系，從而實現(xiàn)了炔烴與β-C-H鍵的氫芳化反應(yīng)，涉及形成罕見的七元環(huán)鎳中間體（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以2-苯基苯并咪唑1a與4-辛炔2a作為模型底物，進行了相關(guān)氫芳化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 2）。當(dāng)以Ni(cod)₂作為催化劑，PO-3作為配體，AlEt₃作為Lewis酸，在甲苯溶劑中80 ^oC下反應(yīng)，能以84%的收率獲得產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對2-苯基苯并咪唑的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，在底物中的C6-位含有烷基、烯基、芳基、雜芳基、甲氧基、酯基、鹵素等時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3k，收率為76-96%。其次，在底物中的C7-位含有甲基時，可獲得52%收率的產(chǎn)物3l。當(dāng)?shù)孜镏械腃7-位含有缺電子氟基（3m）和三氟甲基（3n），可將收率分別提高至67%和78%。然而，當(dāng)?shù)孜镏械腃5-位含有氟基（3o）時，由于空間位阻導(dǎo)致收率偏低（48%）。當(dāng)?shù)孜镏械腘1-位含有甲基、叔丁基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3p-3q，收率為75-78%。當(dāng)?shù)孜镏械腃2-位含有甲基、芐基時，需提高反應(yīng)的溫度以及增加Al-Lewis酸的負載量，可使反應(yīng)順利進行，獲得產(chǎn)物3r-3s，收率為52-62%。除了苯并咪唑，其他的雜環(huán)化合物可在優(yōu)化條件下順利反應(yīng)，如苯并噁唑（3t-3w）和三唑（3x和3y）。此外，當(dāng)?shù)孜镏械腃2-位含有一系列不同電性取代的芳基與萘基時，也均為合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4r，收率為41-88%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對炔烴底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。首先，一系列不同取代的炔烴底物，如乙基、正丁基、正戊基、正己基、異己基等時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5g，收率為84-89%。同時，環(huán)狀炔烴也為合適的底物，獲得51%收率的產(chǎn)物5h。其次，對于一些非對稱的炔烴底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5i-5k，收率53-88%，但區(qū)域選擇性很大程度上取決于炔烴取代基的空間位阻。例如，叔丁基甲基炔烴（5i）和異丙基甲基炔烴（5j）可生成單一的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物，而正丙基甲基炔烴（5k）則生成比例為2:1的區(qū)域異構(gòu)體混合物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Fig. 5）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以81%收率得到產(chǎn)物3a。其次，3a中的烯基可通過氫化與氧化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的化合物6-8，收率為60-100%。此外，該策略還可用于生物活性分子的后期修飾，如替米沙坦酯（9）、生育酚（10）和雌酮（11）衍生物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者進行了相關(guān)的實驗研究。首先，通過d-1a與2a的氘標記實驗發(fā)現(xiàn)，烯基上的氫完全來自苯并咪唑C4-位的芳基氫，從而表明C4-H鍵發(fā)生金屬化（Fig. 6a）。其次，通過KIE實驗表明，C4-H鍵的斷裂可能是決速步驟（Fig. 6b）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過程（Fig. 6c）。首先，膦氧配位的Ni-Al雙金屬催化劑與咪唑中的N原子配位，從而形成七元環(huán)鎳中間體。隨后，經(jīng)氧化加成、插入和還原消除的過程，從而獲得目標產(chǎn)物3a并再生雙金屬催化劑。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：南開大學(xué)葉萌春課題組報道了一種膦氧配位Ni-Al雙金屬催化炔烴與β-C-H鍵的氫芳化反應(yīng)，從而合成了一系列C4-烯基化的2-苯基苯并咪唑衍生物，具有底物范圍廣泛、收率高、化學(xué)選擇性出色等特點。值得注意的是，膦氧配位Ni-Al雙金屬催化能夠有效地引導(dǎo)鎳通過七元金屬環(huán)進行β-C-H鍵的氫芳化反應(yīng)，從而避免了高張力四元鎳環(huán)的形成。

    參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/-LqijpZQo5sax_Xn3thOYA