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鮑曼不動桿菌可導(dǎo)致急性肺炎、腦膜炎、敗血癥等嚴重疾病，其耐藥率逐年上升，已引起臨床醫(yī)生和微生物學(xué)者的嚴重關(guān)注。2017年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了迫切需要新型抗生素的細菌清單，耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌位列最高迫切等級“極為重要”的第一位，這足以說明鮑曼不動桿菌對人類健康構(gòu)成的重大威脅。目前，臨床治療鮑曼不動桿菌感染的主要方法是抗生素治療或聯(lián)合用藥治療。但隨著抗生素的使用，多重廣泛耐藥型鮑曼不動桿菌會更加在世界范圍內(nèi)傳播，導(dǎo)致對鮑曼不動桿菌感染的治療愈發(fā)困難。上述這些問題使抗鮑曼不動桿菌藥物研究顯得迫在眉睫。

細菌細胞壁多糖類成分如脂多糖（LPS）或莢膜多糖（CPS）是其重要毒力因子，也是發(fā)展糖類抗菌藥物、疫苗或診斷劑的源頭。利用化學(xué)合成手段制備這些糖鏈，可獲得結(jié)構(gòu)明確、均一的糖分子，再通過免疫學(xué)研究可以明確糖-免疫活性間的關(guān)系，從而為抗菌糖類疫苗的研究提供依據(jù)。鮑曼不動桿菌LPS內(nèi)核心區(qū)域具有高度的結(jié)構(gòu)特異性，使其成為開發(fā)抗鮑曼不動桿菌藥物或疫苗的重要潛在靶點。近日，我院楊勁松教授和江南大學(xué)尹健教授合作，完成了來自鮑曼不動桿菌ATCC 17904菌株LPS內(nèi)核心的四種寡糖片段的首次合成和抗原性評價。

目標(biāo)寡糖富含Kdo糖殘基，其合成極具挑戰(zhàn)性：1）Kdo糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建是糖合成中的難點；2）寡糖1-3具有4,5-二取代結(jié)構(gòu)，C4和C5位取代的Kdo糖殘基所施加的空間位阻，使這類分支糖的組裝非常困難。

從2014年開始，楊勁松課題組系統(tǒng)研究了保護基對Kdo糖基供體糖苷化反應(yīng)立體選擇性的影響，發(fā)展出兩類優(yōu)勢Kdo糖基供體：5,7-O-二叔丁基亞甲硅基保護的Kdo乙硫苷供體7（Yang, J.-S., et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10894）和5-O-苯甲?；Ｗo的Kdo乙硫苷供體8a,b（Yang, J.-S., et al, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3574），這兩類供體能夠精準(zhǔn)完成Kdo糖苷鍵的構(gòu)建。在本研究中，他們建立了一種柔性的發(fā)散性策略實現(xiàn)了目標(biāo)寡糖的合成。首先在三(4-溴苯基)六氯銻酸銨（TBPA）活化下，將Kdo供體7和8b分別與Kdo單糖受體9糖苷化連接生成二糖5和6。二糖5的C4、C5’/7’和C8’位以及6的C4和C4’位的保護基具有正交性，能夠被選擇性脫除，從而裸露某一位置的羥基以實現(xiàn)糖鏈的延長。合成過程中，供體7和8a,b所參與的糖苷化反應(yīng)能立體專一地生成α-構(gòu)型的Kdo糖苷產(chǎn)物，而收率取決于受體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度；另外，對于4,5-二取代的Kdo結(jié)構(gòu)，他們采取了先(2→5)連接再(2→4)連接的次序，順利實現(xiàn)分支糖骨架的組裝。

隨后，合作者尹健課題組利用糖芯片技術(shù)檢測了合成的寡糖與鮑曼不動桿菌感染患者血清抗體的相互作用。結(jié)果表明，4,5-分支的Kdo三聚糖1與患者血清IgG抗體的結(jié)合能力最強，很可能是鮑曼不動桿菌LPS的關(guān)鍵抗原表位，具有用于開發(fā)診斷劑和抗菌疫苗的潛力。

這一研究成果最近在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202204420 (hot paper) (https://doi.org/10.1002/anie.202204420)，博士生周先洋是該工作的主要完成人。

以上研究工作受到國家自然科學(xué)基金委和科技部的大力資助。

參考資料：https://pharmacy.scu.edu.cn/info/1033/4673.htm