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    近日，北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命聯(lián)合中心王初課題組在Journal of American Chemical Society雜志上發(fā)表題為“Quantitative Site-Specific Chemoproteomic Profiling of Protein Lipoylation”的研究文章。在這項工作中，作者發(fā)展了新型的用于捕獲硫辛酰化修飾的化學探針，并結(jié)合定量化學蛋白質(zhì)組學的技術(shù)，首次實現(xiàn)在大腸桿菌和哺乳動物細胞中的硫辛酰化修飾位點全局性鑒定與定量，并對大腸桿菌中特定底物蛋白中三個硫辛酰化修飾位點的調(diào)控和硫辛?；揎椇铣擅傅墓δ苓M行了研究。

    硫辛?；揎検且环N通過酰胺鍵將硫辛酸共價連接到蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上的翻譯后修飾。硫辛?；揎椩谶M化中高度保守，并且位于細菌和哺乳細胞核心代謝途徑幾種重要蛋白質(zhì)復合物的活性口袋中，作為關(guān)鍵輔因子發(fā)揮著重要的催化作用。硫辛?；揎椀氖д{(diào)與人類代謝紊亂、癌癥等疾病相關(guān)。因此，加深對硫辛?；揎椪{(diào)節(jié)的理解對于研究與這些疾病相關(guān)分子機制具有重要的意義。

    本工作發(fā)展了一種標記硫辛酰化修飾的探針和一套具有位點分辨率的定量化學蛋白質(zhì)組技術(shù)。作者受醛基基團保護策略中常用的基于硫縮醛的方法啟發(fā)，設(shè)計了丁醛探針BAP。該探針中含有醛基，可與硫辛酰化修飾發(fā)生縮合反應(yīng)，并結(jié)合生物正交基團炔基，通過銅催化的點擊化學反應(yīng)引入可切割的富集標簽。作者結(jié)合底物序列分析結(jié)果，使用V8蛋白內(nèi)切酶可以實現(xiàn)了對大腸桿菌中所有已知硫辛酰化修飾位點的鑒定。

    利用發(fā)展的大腸桿菌硫辛?；揎椢稽c定量策略，本工作發(fā)現(xiàn)底物蛋白ODP2中三個硫辛?；揎椢稽c在體內(nèi)的調(diào)控是相對獨立的，并且當體內(nèi)感受到整體的硫辛酰化修飾降低到一定限度時，會啟動一定的補償調(diào)控機制。作者進一步在大腸桿菌中探究了硫辛?；揎棌念^合成途徑和硫辛?；揎椫苯雍铣赏緩皆诹蛐刘；揎椇铣蛇^程的重要性。通過對三個硫辛酰化修飾合成酶進行敲除，作者發(fā)現(xiàn)從頭合成途徑比直接合成途徑起了更重要的作用。

    最后，作者進一步將該定量化學蛋白質(zhì)組學流程運用到哺乳細胞體系中。利用新型的電離輔助親和標簽CY58，結(jié)合二甲基化標記定量策略，作者成功地實現(xiàn)了對人源細胞中所有已知的六個硫辛?；揎椢稽c進行定量，有望對不同類型生物樣本中的硫辛?；揎椝竭M行測定。

該文的通訊作者為北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命聯(lián)合中心的王初教授。其指導的化學與分子工程學院2016級博士研究生賴書暢和博士后陳穎博士為該文的共同第一作者。王初課題組楊帆博士，肖偉弟博士和劉源博士等合作者為該課題做出了重要的貢獻。該工作得到了基金委、北京分子科學國家研究中心、教育部生物有機和分子工程重點實驗室、北大-清華生命聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c01528

參考資料：https://www.chem.pku.edu.cn/kyjz/140865.htm