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從氨對映選擇性合成氨基酸的通用方法！

手性伯胺在藥物、天然產(chǎn)物和農(nóng)用化學品中幾乎無處不在。然而，它們的傳統(tǒng)合成方法通常需要氮取代的起始原料，這需要額外的操作來提供合成上通用的游離胺，從而導致效率降低并產(chǎn)生浪費。而由氨直接催化不對稱合成手性伯胺，可以避免多步操作，具有很高的研究價值。氨的對映選擇性轉化的困難源于其強路易斯堿性，對于許多金屬催化反應來說，從氨不對稱生成手性胺仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

為了應對這些挑戰(zhàn)，南開大學周其林院士團隊介紹了一種直接從氨制備手性α-氨基酸的通用方法。通過銅配合物與手性氫鍵供體的協(xié)同作用，卡賓對映選擇性插入到氨的N-H鍵，以優(yōu)異的產(chǎn)率和高對映選擇性構建 C-N 鍵。利用這種方法，這項研究將多種重氮酯與氨偶聯(lián)，合成天然和非天然的手性α-氨基酸，這些氨基酸在藥物和生物化學研究中有廣泛的應用。相關研究成果以“Enantioselective synthesis of amino acids from ammonia”為題發(fā)表在Nature Catalysis上。

圖一、一種直接從氨中制備手性α-氨基酸的通用方法

機理研究

手性氫鍵供體的pKa，即提供質子的能力，對于控制與氨反應中葉立德中間體質子轉移的對映選擇性方面，起到關鍵作用。值得注意的是，這里使用的配體Tp的變化對反應的收率有很大的影響，但對于對映選擇性的影響很小。在合適的溫度、溶劑、濃度和酯基基團作用下，該反應可以選擇性地提供手性 α-氨基酯。其中關鍵的一點是，使用過量的氨，對提高產(chǎn)品收率和抑制副產(chǎn)物的形成至關重要。為了更深入地了解N-H插入反應的機理，作者對手性氫鍵供體和 Tp*Cu 之間的相互作用進行了光譜研究，表明二者之間的絡合使氫去屏蔽，形成更強的路易斯酸性。同時，通過密度泛函理論計算探測在質子轉移步驟中觀察到的對映選擇性的源頭，計算表明，手性氫鍵供體中硫脲骨架與葉立德中間體的酯基基團之間的弱氫鍵（C-H ? O、C-H ? N 和 N-H ? O），是決定對映選擇性的關鍵因素。

圖二、機理研究

底物范圍及應用

作者還研究了對映選擇性卡賓插入氨的 N-H 鍵的底物范圍，多種烷基重氮酯可以與氨反應，產(chǎn)物具有良好的收率 (60-92%) 和優(yōu)異的對映選擇性 (90-98% e.e.) 。藥物應用中，藥物分子和天然產(chǎn)物的功能化通常需要溫和的反應條件和高官能團耐受性，此研究中提供的方法非常符合這一條件，可用于將氨基酸引入藥物和天然產(chǎn)物的適當位置。例如，將豬去氧膽酸轉化為重氮底物，然后進行對映選擇性 N-H 插入反應，得到高非對映選擇性的氨基酸衍生物；相同的策略也在另外兩種帶有羧基的藥物：霉酚酸和惡丙嗪上驗證成功。

圖三、α-重氮酯在對映選擇性插入氨N-H鍵的作用范圍

合成應用

為了證明氨 N-H 插入反應的合成實用性，將其應用于合成抗癌藥物和許多天然和非天然氨基酸。例如，通過重氮化合物與氨的對映選擇性 N-H 插入反應制備了手性藥物美法侖（68% yield，93% e.e.），其帶有一個 α-氨基酸部分，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。此外，使用不同構型的硫脲催化劑可以制備天然和非天然的L-和D-氨基酸，在藥物和生物化學研究中有廣泛的應用。例如，此研究合成了具有不同官能團的非天然L-氨基酸（L- 32 ? L - 40），可通過基因序列擴展，位點特異性整合到活細胞和生物體中的蛋白質中；還合成了可用于合成鏡像非洲豬瘟病毒聚合酶 X的D-氨基酸。

圖四、 此反應的合成應用

小結：本研究通過銅配合物和手性氨基硫脲的協(xié)同催化，解決了對映選擇性卡賓插入反應中長期存在的問題，為涉及氨的過渡金屬催化的不對稱轉化提供了通用方法。