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馮小明院士的主要研究領(lǐng)域是：新型手性催化劑的設(shè)計(jì)合成、不對(duì)稱催化反應(yīng)、手性藥物和生理活性化合物的高效高選擇性合成。馮小明院士團(tuán)隊(duì)以廉價(jià)易得的氨基酸為原料，設(shè)計(jì)合成了多種新型手性配體和催化劑，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”，已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，面向全世界銷售。利用“馮氏配體”的第一例不對(duì)稱催化α-取代重氮酯與醛的反應(yīng)，被業(yè)內(nèi)冠名為Roskamp-Feng反應(yīng)，為一些重要生理活性手性化合物的合成提供了有效方法。

吳云東院士的主要研究領(lǐng)域是：理論與計(jì)算有機(jī)化學(xué)的研究 ，他們團(tuán)隊(duì)主要通過理論方法去探究過渡金屬不對(duì)稱催化機(jī)理及其立體化學(xué)。

2021年，馮小明院士團(tuán)隊(duì)和吳云東院士團(tuán)隊(duì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，基于手性雙氮氧化合物即 “馮氏配體”的催化體系，實(shí)現(xiàn)了一系列重要的不對(duì)稱反應(yīng)，并進(jìn)行了機(jī)理研究，連續(xù)在JACS上發(fā)表了四篇高水平學(xué)術(shù)論文。2022年，兩位院士再次合作，在Angew上報(bào)道了“馮氏配體”催化的硫酮的不對(duì)稱催化（2+1）環(huán)加成合成四取代硫雜環(huán)丙烷。下面，我們按照時(shí)間順序?qū)@五篇精彩文章予以解讀賞析。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。

JACS：酮與α-烷基α-重氮酯的催化不對(duì)稱同系化

圖1. 利用L₂-RaPr₃/鈧催化體系實(shí)現(xiàn)酮與重氮化合物的同系化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

酮與重氮化合物的同系化是合成單碳擴(kuò)鏈無環(huán)酮或擴(kuò)環(huán)環(huán)酮的有效策略。然而，由于較低的反應(yīng)性和復(fù)雜的選擇性，無環(huán)酮與α-重氮酯的不對(duì)稱同系化仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。作者報(bào)道了苯乙酮和相關(guān)衍生物與α-烷基α-重氮酯的對(duì)映選擇性催化同系化，該反應(yīng)使用手性鈧(III)-N,N'-雙氧化物作為路易斯酸催化劑。為通過酮的高選擇性烷基遷移合成具有全碳季碳中心的光學(xué)活性β-酮酯提供了高化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性途徑，ee值高達(dá)98%。此外，環(huán)酮的擴(kuò)環(huán)是在稍微改變的條件下完成的，得到了一系列對(duì)映體富集的環(huán)狀β-酮酯，ee值高達(dá)97%。作者還進(jìn)行了密度泛函理論計(jì)算以闡明反應(yīng)途徑和可能的模型，這些模型可以解釋觀察到的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性（圖1）。

JACS：高自旋鈷(II)配合物催化的脂肪族仲胺的對(duì)映選擇性形式插烯N-H插入

圖2. 利用L₃-TqtBu/鈷(II)配合物催化劑實(shí)現(xiàn)高選擇性插烯N-H插入（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

乙烯基卡賓插入胺的氮-氫(N-H)鍵能直接獲得α,β-不飽和γ-氨基酸衍生物，在控制區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性方面極具挑戰(zhàn)。作者報(bào)道了使用高自旋手性 N,N'-雙氧化物/鈷(II)配合物催化劑，實(shí)現(xiàn)了具有乙烯基取代的α-重氮吡唑酰胺的脂肪族或芳香族仲胺的高度γ-選擇性和對(duì)映選擇性的N-H鍵插入，產(chǎn)率高達(dá)92%，ee值高達(dá)99%。該方法提供了多種有價(jià)值的光學(xué)活性Z-型和E-型乙烯基γ-氨基酰胺。計(jì)算化學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示了從四重鈷(II)配合物到雙重鈷(II)-卡賓物種的自旋態(tài)變化，用于方便的Z-選擇性和對(duì)映選擇性親核加成（圖2）。

JACS：α,β-不飽和羰基化合物的鐵催化對(duì)映選擇性自由基碳疊氮化和二疊氮化

圖3. 利用L₃-Pi¹Ad/鐵催化劑實(shí)現(xiàn)高選擇性碳疊氮化和二疊氮化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴的疊氮化是合成有機(jī)疊氮化物的有效方法，有機(jī)疊氮化物是有機(jī)合成中的重要結(jié)構(gòu)單元。由于自由基固有的不穩(wěn)定性和獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，對(duì)映選擇性自由基疊氮化作為一種安裝C-N₃鍵的有用策略仍然具有挑戰(zhàn)性。作者報(bào)道了由手性N,N'-雙氧化物/Fe(OTf)₂配合物催化的α,β-不飽和酮和酰胺的高效對(duì)映選擇性自由基碳疊氮化和二疊氮化。一系列取代的烯烴被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α-疊氮羰基衍生物，具有良好的對(duì)映選擇性，有利于制備手性α-氨基酮、連氨基醇和連二胺, 產(chǎn)率高達(dá)84%，er值高達(dá)98:2。對(duì)照實(shí)驗(yàn)和機(jī)理研究證明了反應(yīng)過程中的自由基途徑。DFT計(jì)算表明疊氮基通過分子內(nèi)五元過渡態(tài)與Fe-N₃物種的內(nèi)部氮轉(zhuǎn)移到自由基中間體（圖3）。

JACS：通過甲硅烷基乙烯酮亞胺與1-丙烯?；吝虻腗ichael反應(yīng)，對(duì)映選擇性合成含季碳中心的腈

圖4. 利用L-Prm^tBu₂/鈷催化劑合成含季碳中心的腈（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

季碳中心的對(duì)映選擇性構(gòu)建是不對(duì)稱催化研究中的一個(gè)顯著挑戰(zhàn)。當(dāng)手性催化劑不能通過鍵相互作用區(qū)分底物的面選擇性時(shí)，這是非常困難的。作者使用手性 N,N'-雙氧化物-Co(II)配合物實(shí)現(xiàn)了甲硅烷基乙烯酮亞胺與1-丙烯?；吝虻膶?duì)映選擇性Michael反應(yīng)（圖4）。該方案對(duì)于構(gòu)建含腈、芳基和二烷基的碳中心非常有效，并已成功應(yīng)用于藥物和天然產(chǎn)物的多樣性合成（圖5）。未結(jié)合的甲硅烷基乙烯酮亞胺和 1-丙烯?；吝蜴I合的催化劑之間的空間分散相互作用在促進(jìn)該過程的反應(yīng)性和對(duì)映選擇性方面起著關(guān)鍵作用。

圖5. 反應(yīng)產(chǎn)物用于手性藥物及天然產(chǎn)物的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Angew：硫酮的不對(duì)稱催化（2+1）環(huán)加成合成四取代硫雜環(huán)丙烷

圖6. 利用L₃-PrMe₃/鈷催化體系合成四取代硫雜環(huán)丙烷

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近期，作者報(bào)道了首例硫酮與α-重氮吡唑酰胺的對(duì)映選擇性(2+1)環(huán)加成直接合成四取代硫雜丙環(huán)。在手性N,N'-雙氧化物/鈷(II)配合物(2-5 mol%)存在下，具有出色的效率（在15分鐘內(nèi)產(chǎn)率高達(dá)99%）和高立體選擇性（高達(dá)>19: 1 dr和97 % ee)。還進(jìn)行了通過脫硫?qū)α螂s丙環(huán)的加工以提供四取代烯烴（圖6）。密度泛函理論計(jì)算表明，該反應(yīng)從雙重態(tài)鈷(II)類卡賓開始，隨后是四重態(tài)鈷(II)結(jié)合的硫代羰基葉立德途徑。這項(xiàng)工作為選擇性構(gòu)建難以獲得的四取代硫雜丙環(huán)和烯烴提供了途徑。

作者進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)以深入了解環(huán)加成。α-重氮吡唑酰胺A1與二苯甲酮E1和1,1-二苯基乙烯E2的反應(yīng)分別在有或沒有Co(OTf)₂/L₃-PrMe₃復(fù)合物的情況下進(jìn)行。結(jié)果表明，在兩種情況下都沒有檢測(cè)到所需的產(chǎn)物F1和F2，同時(shí)回收了E1和E2，這表明了硫酮的獨(dú)特性質(zhì)。此外，其他重氮底物，如α-重氮酯A1'和α-重氮吡咯酰胺A2'，被用于與催化體系中的硫酮B1反應(yīng)。F3和F4在反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)率和對(duì)映選擇性(<3% ee)方面的較差結(jié)果證明了吡唑酰胺單元在該轉(zhuǎn)化中的必要性。

還通過硫雜環(huán)丙烷C1或C33的脫硫，即Barton-Kellogg烯化，在不同條件下以良好的產(chǎn)率得到了四取代烯烴D1-D4。這些結(jié)果表明，硫雜丙環(huán)的三元環(huán)的高張力更有可能通過脫硫釋放，而不是取代反應(yīng)、開環(huán)或擴(kuò)環(huán)。值得注意的是，當(dāng)使用具有高非對(duì)映選擇性的硫雜環(huán)丙烷C33時(shí)，以高E/Z選擇性獲得四取代烯烴D3和D4（圖7）。

圖7. 控制實(shí)驗(yàn)及硫雜三元環(huán)的轉(zhuǎn)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了獲得更多關(guān)于環(huán)加成對(duì)映選擇性起源的信息，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算。圖8顯示了A1與B1通過CoΙΙ/L₃-PrMe₃反應(yīng)的自由能面。首先，重氮結(jié)合的CoII中間體Int1被認(rèn)為是后續(xù)研究的活性物種。研究了N₂釋放可能通過雙重態(tài)或四重態(tài)過渡態(tài)發(fā)生的兩種途徑。結(jié)果表明，四重態(tài)途徑比雙重態(tài)途徑更有利，產(chǎn)生自旋交叉產(chǎn)物Co(II)卡賓物種Int2D。然后，中間體Int2D被硫酮的硫原子親核進(jìn)攻，得到Co(II)結(jié)合的硫代羰基葉立德 Int3Q，它比游離的硫代羰基葉立德更穩(wěn)定。由于配體L₃-PrMe₃的氨基酸骨架的空間位阻，硫代羰基葉立德的閉環(huán)步驟在不太擁擠的過渡態(tài)（TS2-S，ΔΔG = 3.3 kcalmol^-1）下進(jìn)行，從而得到硫雜環(huán)丙烷(S)-C1，具有高對(duì)映選擇性。

圖8. DFT計(jì)算研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：馮小明院士團(tuán)隊(duì)通過使用高度可調(diào)的手性N,N'-雙氧化物/過渡金屬催化劑，成功地開發(fā)了多種不對(duì)稱反應(yīng)。這些反應(yīng)都具有廣泛的底物范圍、高產(chǎn)率、良好的立體選擇性。吳云東院士團(tuán)隊(duì)通過DFT計(jì)算對(duì)于理解反應(yīng)機(jī)理和對(duì)映選擇性的起源提供了重要支持。值得一提的是，這種手性雙氮氧的“馮氏配體”不僅商業(yè)可得，而且能夠廣泛用于多種不對(duì)稱有機(jī)反應(yīng)，對(duì)于不對(duì)稱有機(jī)合成和藥物合成都具有重要意義。

友情提示：在化學(xué)加網(wǎng)或化學(xué)加APP上可以搜索到“馮氏配體”相關(guān)信息，以其中的“馮氏配體”PBnPPi為例，輸入CAS：1085279-20-4即可查到相關(guān)信息。

參考文獻(xiàn)：

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[5] Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202201151.

[6] 馮小明院士課題組主頁(yè)：http://www.scu.edu.cn/chem_asl/

[7] 吳云東院士課題組主頁(yè)：https://web.pkusz.edu.cn/wu/