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華中師范大學(xué)肖文精與陸良秋團(tuán)隊JACS：光輔助鈷催化實現(xiàn)芳基碘的不對稱還原Grignard-型加成反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-05-13

導(dǎo)讀：Grignard加成反應(yīng)是合成醇類化合物最為重要的方法之一。然而，在不對稱催化領(lǐng)域中主要依賴于有機金屬親核試劑的使用。近日，華中師范大學(xué)肖文精與陸良秋團(tuán)隊首次報道了一種可見光誘導(dǎo)鈷催化不對稱還原Grignard-型加成反應(yīng)，并合成了一系列手性苯甲醇衍生物。同時，該策略具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性高、對映選擇性優(yōu)異、無需使用貴金屬催化劑等特點。動力學(xué)實驗表明，芳基鈷配合物遷移插入至醛中的過程是還原加成反應(yīng)中的決速步驟。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c02481

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

手性苯甲醇是一種重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和材料等中（Figure 1a）。因此，對于手性苯甲醇分子的合成具有重要的意義。其中，過渡金屬或酶催化酮的不對稱氫化反應(yīng)是最為環(huán)保、原子經(jīng)濟(jì)性的方法。相比之下，過渡金屬催化有機金屬試劑（Mg、Zn、B等）與羰基化合物的不對稱還原Grignard-型加成反應(yīng)，是合成苯甲醇衍生物的另一種有效的方法（Figure 1b）。然而，此類反應(yīng)常存在化學(xué)計量有機金屬試劑的使用、反應(yīng)條件苛刻、生成金屬廢物等問題。目前，使用芳基鹵代替金屬試劑的還原偶聯(lián)策略是一種具有前途的方法，具有反應(yīng)條件溫和且步驟經(jīng)濟(jì)性高等特點，但對于催化不對稱策略的開發(fā)僅有少數(shù)成功的例子。2006年，Cheng課題組報道了一種鈷催化2-碘苯甲酸酯和醛的不對稱環(huán)化反應(yīng)。隨后，也報道了相關(guān)Pd-或Ni-催化芳基鹵與酮的分子內(nèi)不對稱加成反應(yīng)。盡管已取得一定的進(jìn)展，但通過一般芳基鹵和醛合成光學(xué)純醇的策略仍具有挑戰(zhàn)。直至2019年，Ohmiya課題組報道了一種Pd/Cu雙重催化芳香醛與芳基鹵的不對稱還原偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1c）。在此，華中師范大學(xué)肖文精與陸良秋團(tuán)隊首次報道一種可見光誘導(dǎo)鈷催化不對稱還原反應(yīng)，涉及芳基鹵與芳基/烷基醛的Grignard加成過程，并以優(yōu)異的收率與對映選擇性獲得一系列手性苯甲醇衍生物（Figure 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-碘苯甲酸甲酯1a與2-萘醛2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)不對稱還原反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以4CzIPN作為有機光催化劑，CoI₂作為金屬催化劑，L1作為配體，i-Pr₂NEt作為縛酸劑，HE（Hantzsch ester）作為還原劑，在DCM溶劑中于藍(lán)色LED輻射下反應(yīng)，能以95%的收率和96%ee獲得手性醇產(chǎn)物3aa。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對芳基碘的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究表明，芳基碘的芳基上含有一系列不同電子性質(zhì)的取代基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ba-3ra，收率為67-98%，ee為95-98%。其中，帶有吸電子基團(tuán)的芳基碘底物具有更高的反應(yīng)性。同時，一系列雜環(huán)取代的碘化物，如咔唑、喹啉和吲哚基，同樣與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3sa-3ua，收率為66-97%，ee為97-99%。

緊接著，作者對芳香醛的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展。研究表明，苯甲醛的對位含有一系列不同電子性質(zhì)的取代基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3jb-3jk，收率為72-99%，ee為95-99%。值得注意的是，具有硼酸酯取代的苯甲醛底物，同樣能夠與體系兼容，如3jh。對于苯甲醛的鄰位含有一系列不同的取代基時，也可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得60-92%收率的相應(yīng)產(chǎn)物3jl-3jq，但對映選擇性有所降低（89-99% ee）。有趣的是，當(dāng)以1,3-苯二醛（2s）作為底物時，可獲得高光學(xué)純的手性二醇3js，收率為81%，ee為97%，dr > 19:1。對于一系列雜芳基取代的醛，同樣是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3jt-3jx，收率為72-99%，ee為88-99%。此外，一系列多取代的α,β-不飽和醛也成功進(jìn)行反應(yīng)，獲得優(yōu)異E/Z比的相應(yīng)產(chǎn)物3jy-3jaa，收率為77-91%，ee為97-98%。天然手性桃金娘醛（myrtenal，2ab）和紫蘇醛（2ac）也與體系兼容，獲得70-84%收率的產(chǎn)物3jab和3jac，dr > 19:1。值得注意的是，一系列烷基醛（2ad-2ai）也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3jad-3jai，收率為52-99%，ee為87-99%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應(yīng)的實用性進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先，以手性氨基醛2aj與1a作為底物，可直接合成具有價值的手性1,2-氨基醇衍生物，即兩種非對映異構(gòu)體(1S,2S)-3aaj和(1R,2S)-3aaj，收率為98-99%，dr > 19:1（Figure 2a）。其次，以1v與2c作為底物，通過兩步串聯(lián)策略，可直接合成高光學(xué)純的中樞性鎮(zhèn)咳藥D-氯哌斯?。‵igure 2b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 3）。首先，1j與環(huán)丙基甲醛2ak在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行自由基鐘實驗時，未生成自由基開環(huán)偶聯(lián)產(chǎn)物3jak'，僅獲得還原加成產(chǎn)物3jak，從而表明在光氧化還原條件下，醛未經(jīng)單電子還原生成自由基陰離子配合物（Figure 3a）。其次，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用1a與2a/2a-D進(jìn)行的KIE實驗表明，芳基鈷配合物遷移插入至醛的過程是還原加成反應(yīng)中的決速步驟（Figure 3b）。此外，通過非線性實驗表明，該還原Grignard-型加成反應(yīng)是由鈷/L1配合物（1:1）催化促進(jìn)（Figure 3c）。該結(jié)果與CoBr₂(L1)單晶結(jié)構(gòu)的結(jié)果一致（Figure 3d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4）。首先，在可見光照射下，光激發(fā)的4CzIPN^*經(jīng)單電子還原生成還原性的4CzIPN^?-，可通過單電子轉(zhuǎn)移將Co(II)/L1配合物轉(zhuǎn)化為低價的Co(I)/L1配合物。隨后，芳基碘與Co(I)/L1配合物進(jìn)行氧化加成生成芳基Co(III)/L1配合物。接下來，芳基Co(III)/L1配合物被另一個4CzIPN^?-還原生成芳基Co(II)/L1配合物。在與醛進(jìn)行配位后，芳基Co(II)/L1配合物對羰基的碳進(jìn)行高度立體專一性的Grignard-加成后，從而生成手性醇陰離子。最后，經(jīng)質(zhì)子化后，即可獲得目標(biāo)產(chǎn)物。然而，目前也不能排除芳基Co(III)/L1配合物對醛的遷移插入過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：華中師范大學(xué)肖文精與陸良秋團(tuán)隊首次報道一種可見光誘導(dǎo)鈷催化芳基碘和醛的不對稱還原Grignard-型加成反應(yīng)，并合成了一系列手性苯甲醇衍生物。同時，該策略具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、對映選擇性優(yōu)異、收率高等特點。此外，通過該策略還可實現(xiàn)手性1,2-氨基醇的立體發(fā)散性合成以及兩步合成手性D-氯哌斯汀藥物。機理研究表明，芳基鈷配合物遷移插入至醛的過程是還原加成反應(yīng)中的決速步驟。

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