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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細勝教授課題組JACS：對映選擇性合成β-三氟甲基二級醇

來源：化學(xué)加網(wǎng)      2022-04-19
導(dǎo)讀：近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細勝教授課題組首次報道了一種鎳催化酰氯的不對稱還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列α-三氟甲基化酮的對映選擇性合成。同時，將其用以一鍋法還原反應(yīng)，可獲得具有β-CF3-取代立體碳中心的醇衍生物，且具有優(yōu)異的非對映和對映選擇性。此外，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團兼容性良好、收率良好、對映選擇性出色等特點。值得注意的是，通過對生物活性分子的后期修飾，進一步證明了反應(yīng)的實用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c01422
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在過去的幾十年中，手性藥物分子的構(gòu)建備受關(guān)注。由于手性分子和外消旋體的對映異構(gòu)體之間的分子間相互作用存在差異，因此手性藥物的對映異構(gòu)體可導(dǎo)致藥效、藥代動力學(xué)甚至毒性等活性出現(xiàn)明顯的差異。同時，將氟原子引入至化合物中，氟對類藥物分子的生物活性產(chǎn)生了獨特的影響。與已知的芳烴氟化或氟烷基化反應(yīng)相比，對于通過不對稱策略構(gòu)建此類化合物的有效方法卻很少被研究。其中，烴類的氟化反應(yīng)是構(gòu)建手性脂肪族氟化物的主要方法，若將三氟甲基基團引入分子中，常需要使用氧化/腐蝕性的親電三氟甲基源（Togni、Umemoto試劑等）。
同時，含有β-甲基立體中心的二級醇結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于各種生物活性天然產(chǎn)物和藥物中（Figure 1A）。因此，許多課題組已開發(fā)出多種用于構(gòu)建此類分子的不對稱合成方法，如醛的不對稱aldol縮合反應(yīng)與不對稱烷基化/CBS還原的方法（Figure 1B）。迄今為止，對于具有β-CF3-取代立體碳中心的醇衍生物的不對稱方法，仍有待進一步探索。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（手機上如何查詢化合物分子式、結(jié)構(gòu)式、制備方法、合成路線、圖譜信息、供應(yīng)商？）
考慮到空間位阻更大的三氟甲基可以有效的控制手性α-三氟甲基酮的非對映選擇性還原，王劍波課題組假設(shè)，是否可將不對稱偶聯(lián)與還原反應(yīng)相結(jié)合，從而實現(xiàn)對映體富集β-CF3-取代的醇衍生物的合成（Figure 1C）。然而，由于存在酸性的α-氫原子，酮-烯醇互變異構(gòu)體通過傳統(tǒng)的親電或自由基三氟甲基化反應(yīng)，僅獲得外消旋或?qū)τ尺x擇性差的α-三氟甲基酮衍生物（Figure 1D）。因此，對于β-三氟甲基醇分子的對映選擇性構(gòu)建也存在此類問題。近日，王劍波課題組報道了一種ScIII催化的同系化反應(yīng)，從而實現(xiàn)了α-三氟甲基環(huán)庚酮分子的對映選擇性合成，其中使用2,2,2-三氟重氮乙烷作為CF3源。在此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細勝教授課題組報道了一種鎳催化酰氯的不對稱還原交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，而合成了一系列對映體富集的α-三氟甲基酮衍生物。同時，將其用以一鍋法還原反應(yīng)，可獲得具有β-CF3-取代的立體碳中心醇衍生物。值得注意的是，上述的策略具有優(yōu)異的立體化學(xué)選擇性、溫和的反應(yīng)條件、良好的官能團兼容性等特點，并可用于多種生物活性分子的后期修飾（Figure 1E）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以2-萘甲酰氯1a與外消旋的三氟甲基化烷基溴2a作為模型底物，進行了相關(guān)不對稱還原三氟烷基化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當以NiCl2·DME作為催化劑，L11作為配體，Mn粉作為還原劑，在1,4-二氧六環(huán)溶劑中反應(yīng)，能以90%的收率和95%ee獲得產(chǎn)物3。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對不對稱還原三氟烷基化反應(yīng)的底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，苯甲酰氯的芳基對/間上含有一系列供電子與電中性基團時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-9、13-17與19-21，收率為80-91%，ee為94-97%。對于苯甲酰氯的芳基對位含有吸電子基團時，反應(yīng)的收率有所下降，但對映選擇性不受影響，如10-11。由于空間位阻的原因，鄰甲基取代的苯甲酰氯，收率與對映選擇性均受影響，如12。然而，對于芳基上含有它雜環(huán)取代的苯甲酰氯，僅有對位含有噻吩基取代的底物，獲得優(yōu)異收率與對映選擇性的產(chǎn)物18，其余反應(yīng)性均較差。其次，一系列不同取代的三氟烷基溴化物，在上述的條件下，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22-36，收率為55-83%，ee為90-97%。其中，對于不含任何雜原子的簡單烷基鏈的三氟烷基溴（22-25）以及烷基鏈末端含有氯或甲苯磺酸酯基的三氟烷基溴（26-27），均與體系兼容。芳基上具有不同電性的取代基以及雜環(huán)芳烴衍生的三氟烷基溴底物（28-29和31-33），均可順利進行反應(yīng)。此外，該策略還可用于生物活性分子的后期修飾，如萘普生（37）、(S)-布洛芬（38）、吉非羅齊（39）、伊索克酸（40）、非布司他（41）、維生素E（42）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，上述合成的α-三氟甲基化酮通過NaBH4還原，可進一步獲得一系列手性β-三氟甲基醇衍生物43-80，具有中等至良好的收率、出色的對映選擇性與非對映選擇性（Figure 3）。因此，通過兩步一鍋法可快速合成一系列手性β-三氟甲基醇衍生物。令人驚訝的是，當使用鄰甲基苯甲酰氯和三氟烷基溴進行不對稱偶聯(lián)反應(yīng)時，獲得收率偏低的產(chǎn)物52（52%），但對映選擇性不受影響（94%）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王細勝教授課題組報道了一種高效且通用的鎳催化酰氯的不對稱還原性交叉偶聯(lián)三氟烷基化反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列手性α-三氟甲基化酮的對映選擇性合成。同時，通過兩步一鍋法的策略，可獲得具有β-CF3-取代的立體碳中心醇衍生物。此外，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團兼容性良好、收率高、對映/非對映選擇性出色等特點。值得注意的是，通過對生物活性分子的后期修飾，從而進一步證明了反應(yīng)的實用性。


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