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  2022年2月25日，清華大學(xué)化學(xué)系羅三中課題組在《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表了題為“基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應(yīng)”（Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines）的研究文章。該工作報(bào)道了一種手性分子合成的突破性進(jìn)展，通過光促中間體立體結(jié)構(gòu)互變實(shí)現(xiàn)去消旋化，直接將手性分子一步從外消旋混合物變?yōu)楣鈱W(xué)純。該研究為外消旋體的拆分提供了新的思路，同時(shí)也將傳統(tǒng)氨基催化的發(fā)展應(yīng)用推向新的高峰。

去消旋化反應(yīng)——機(jī)遇與挑戰(zhàn)

手性是自然界的一種基本結(jié)構(gòu)屬性，而生命體都是單一手性的，這就要求藥物分子具有特定的手性結(jié)構(gòu)。手性分子的精準(zhǔn)構(gòu)筑一直是合成化學(xué)研究前沿，也逐漸成為跨越生物、醫(yī)藥、材料、信息等多學(xué)科領(lǐng)域的關(guān)鍵物質(zhì)構(gòu)筑難題。近20年來，有三次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了與手性分子合成相關(guān)的研究（2001，2018和2021）。傳統(tǒng)上，對(duì)手性分子消旋體（含一對(duì)鏡像異構(gòu)體）的拆分是獲得光學(xué)純分子（單一鏡像異構(gòu)體）的直接方法。從1848年巴斯德分離酒石酸以來，人們發(fā)展了包括物理、化學(xué)和生物等多種消旋體拆分策略，但拆分過程目標(biāo)手性分子的理論得率只有50%。最理想、最直接的合成方法，莫過于將外消旋體直接轉(zhuǎn)化為該物質(zhì)相應(yīng)的光學(xué)純化合物，以100%得率獲得目標(biāo)手性分子，這一過程被稱為去消旋化反應(yīng)（圖1）。

圖1 去消旋化反應(yīng)

然而，強(qiáng)大的功能也預(yù)示著研究攻關(guān)中的巨大挑戰(zhàn)。去消旋化反應(yīng)的歷程大致可以分為三個(gè)階段，即外消旋體、前手性中間體與光學(xué)純化合物。從熱力學(xué)角度來看，該反應(yīng)不涉及物質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，但是熵減過程，因此ΔG>0，不能自發(fā)進(jìn)行。另一方面，根據(jù)微觀可逆性原理，中間體的生成與轉(zhuǎn)化必須是兩個(gè)不同的過程，這個(gè)要求為反應(yīng)路徑的設(shè)計(jì)帶來極大的麻煩。如何打破熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)壁壘，發(fā)展高效去消旋化策略，是手性合成一個(gè)挑戰(zhàn)性難題。

盡管困難重重，化學(xué)家們還是發(fā)現(xiàn)了解決辦法。既然能量不利，那就串聯(lián)能量有利的反應(yīng)，如氧化還原過程，以此帶動(dòng)去消旋化反應(yīng)的進(jìn)行，這也成為早期實(shí)現(xiàn)去消旋化反應(yīng)的通用策略（圖2上）。然而這個(gè)“折衷”的方法，同時(shí)向體系中加入氧化劑與還原劑，有著潛在的淬滅風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)量的氧化還原副產(chǎn)物作為“反應(yīng)能源”被“犧牲”，原子經(jīng)濟(jì)性不足。近期，Bach (2018)與Knowles、Miller (2019)等人先后利用光催化的能量轉(zhuǎn)移與電子轉(zhuǎn)移機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了連烯與環(huán)脲類底物的去消旋化反應(yīng)（圖2下）。這些研究用光能代替化學(xué)能，為去消旋化反應(yīng)提供了一個(gè)新的視角，真正意義上實(shí)現(xiàn)了去消旋化反應(yīng)中“高原子經(jīng)濟(jì)性”的特點(diǎn)。美中不足的是，已有反應(yīng)體系所使用的底物骨架較為特殊，催化體系也較為復(fù)雜。

圖2 去消旋化反應(yīng)策略

十年磨一劍——氨基催化策略性突破

在有機(jī)催化的發(fā)展歷程中，不對(duì)稱氨基催化可以說是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，該領(lǐng)域的先驅(qū)研究者List與MacMillan也因此獲得了2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。清華大學(xué)羅三中課題組長(zhǎng)期致力于仿生催化研究，開發(fā)了一類功能強(qiáng)大、應(yīng)用廣泛的仿生手性伯胺催化劑。早在2011年，該團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，手性伯胺催化劑與醛類底物形成的烯胺中間體，其質(zhì)子化過程有著高度的立體專一性，也就是說，烯胺的構(gòu)型(E/Z)與水解產(chǎn)物的構(gòu)型(R/S)具有一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，這就為實(shí)現(xiàn)醛類底物的去消旋化帶來可能。然而，盡管光學(xué)純的醛類底物在與氨基催化劑共存時(shí)，其手性可以保持，但其外消旋體并不能實(shí)現(xiàn)手性富集。此后，該團(tuán)隊(duì)在去消旋化反應(yīng)領(lǐng)域持續(xù)攻關(guān)，不斷尋找合適的反應(yīng)路徑，歷經(jīng)坎坷，但從未放棄最初的夢(mèng)想。

受到光催化去消旋化的啟發(fā)，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)光與烯胺催化結(jié)合的反應(yīng)路線。既然烯胺的質(zhì)子化過程具有高度立體專一性，那么只要能夠調(diào)節(jié)烯胺的構(gòu)型(E/Z)，就能調(diào)控底物的手性(R/S)。盡管催化烯胺中間體的光異構(gòu)化過程從未被實(shí)現(xiàn)，但光促烯烴的E/Z互變反應(yīng)已有多例報(bào)道，這正是一個(gè)千載難逢的好機(jī)會(huì)！

光與烯胺——推開手性富集的大門

基于前期工作基礎(chǔ)，該團(tuán)隊(duì)將仿生伯胺催化體系，與可見光促進(jìn)能量轉(zhuǎn)移聯(lián)動(dòng)，成功實(shí)現(xiàn)了α-芳基醛的高選擇性去消旋化反應(yīng)（圖3）。該反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，條件溫和，能夠在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到光平衡，實(shí)現(xiàn)高效去消旋化。在底物骨架上修飾吸電子基、給電子基、烷基、官能團(tuán)、天然產(chǎn)物片段、雜環(huán)等均可以獲得優(yōu)秀的反應(yīng)效果，展現(xiàn)出良好的底物適用性；反應(yīng)能夠被放大到克量級(jí)，應(yīng)用于合成一系列非甾體抗炎藥物分子。

圖3 基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應(yīng)

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了細(xì)致的探討。通過對(duì)比不同光敏劑能量參數(shù)與反應(yīng)效果，驗(yàn)證了光催化能量轉(zhuǎn)移的過程；通過核磁監(jiān)測(cè)的烯胺生成實(shí)驗(yàn)，說明S構(gòu)型醛與伯胺催化劑更加匹配，且適量的酸能加速醛-烯胺的平衡；通過原位光照核磁實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)直接觀察到了烯胺的快速E/Z互變過程，進(jìn)一步支持了能量轉(zhuǎn)移的機(jī)制；此外，詳細(xì)的DFT計(jì)算也驗(yàn)證了烯胺質(zhì)子化過程的立體專一性與光異構(gòu)化過程的選擇性。

通過總結(jié)機(jī)理證據(jù)，該團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)去消旋化手性合成的全新路徑（圖4）：在S-構(gòu)型手性伯胺催化下，S-醛優(yōu)先與催化劑形成E-烯胺，隨后被光異構(gòu)化生成Z-烯胺，后者快速水解質(zhì)子化生成R-醛。高活性S-醛不斷被消耗，低活性R-醛不斷富集，從而實(shí)現(xiàn)了去消旋化。在此過程中，光異構(gòu)化提供了去消旋化反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力，適當(dāng)?shù)谋郊姿崽砑觿┱{(diào)節(jié)了達(dá)到平衡的速率，伯胺催化劑的立體專一性保證了產(chǎn)物的高對(duì)映選擇性。

圖4 去消旋化反應(yīng)機(jī)理

總結(jié)與展望

把手性分子直接一步從外消旋轉(zhuǎn)變?yōu)楣鈱W(xué)純，看上去像是奇妙的魔法，實(shí)際卻蘊(yùn)含著精巧的設(shè)計(jì)與縝密的邏輯。去消旋化反應(yīng)的熱力學(xué)壁壘并不高，ΔG僅為+0.43 kcal/mol，然而，選擇合適的反應(yīng)路徑卻是難上加難，稱得上是合成的藝術(shù)。羅三中團(tuán)隊(duì)將傳統(tǒng)烯胺催化與光促能量轉(zhuǎn)移催化巧妙結(jié)合，以十年磨一劍的堅(jiān)韌，揭密了手性富集的魔法。

參考文獻(xiàn)：

1. M. Huang, L. Zhang, T. Pan, S. Luo. Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines. Science 2022,https://doi.org/10.1126/science.abl4922

2. N. Fu, L. Zhang, J. Li, S. Luo, J. P. Cheng, Chiral primary amine catalyzed enantioselective protonation via an enamine intermediate. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 11451-11455 (2011).

3. N. Y. Shin, J. M. Ryss, X. Zhang, S. J. Miller, R. R. Knowles, Light-driven deracemization enabled by excited-state electron transfer. Science 366, 364-369 (2019).

4. A. Holzl-Hobmeier, A. Bauer, A. V. Silva, S. M. Huber, C. Bannwarth, T. Bach, Catalytic deracemization of chiral allenes by sensitized excitation with visible light. Nature 564, 240-243 (2018).