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化學(xué)所肖海華課題組Angew. Chem.近紅外光控鉑類藥物釋放領(lǐng)域新進展

來源:中科院化學(xué)所      2022-03-24
導(dǎo)讀:中國科學(xué)院化學(xué)所高分子物理與化學(xué)實驗室肖海華課題組在近紅外光控鉑類藥物釋放領(lǐng)域取得新進展,相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201486上。

 Pt(II) 配合物在抗癌化療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。盡管它們在臨床上取得了成功,但這些化合物也導(dǎo)致了嚴(yán)重的副作用。為克服這一難題,越來越多的研究者致力于開發(fā)Pt(IV) 前藥。這些前藥在進入癌細(xì)胞前是惰性的,但在癌細(xì)胞內(nèi)可通過化學(xué)或光還原為高毒性的Pt(II)而起抗癌效果,其中光還原由于具有精準(zhǔn)可控性而備受關(guān)注,但目前仍存在光穿透力差的問題,僅可穿透淺表腫瘤,對深層組織內(nèi)的腫瘤無能為力。長波長的近紅外光可有效穿透組織、高效激活Pt(IV),有望最大化Pt(IV)的抗癌效果、減小全身毒性。此外,鉑藥的最終靶點是細(xì)胞核,研究表明,真正能與細(xì)胞核DNA交聯(lián)的鉑藥可能不及給藥量的萬分之一。因此,高效遞送Pt(IV)進入癌組織甚至細(xì)胞核并選擇性激活,有可能帶來最優(yōu)的抗癌效果。 

  在國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和北京分子科學(xué)國家研究中心的支持下,化學(xué)所高分子物理與化學(xué)實驗室肖海華課題組長期致力于低毒高效的高分子Pt(IV)納米藥物的研究,利用臨床病人來源的PDC、PDO、PDX腫瘤模型來篩選藥物并利用多組學(xué)闡述其作用機制。該課題組在鉑類藥物載體設(shè)計、遞送、協(xié)同增敏、示蹤成像等方面取得了系列進展(Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 1048;Adv. Mater. 2022, 34, 2105976;Adv. Mater. 2021, 33, 2100599; Nano Today 2021, 41, 101288;ACS Nano 2021, 15, 5428;ACS Nano 2020, 14, 16984)。 

  最近,肖海華課題組研究人員設(shè)計合成了主鏈含第三代鉑類藥物奧沙利鉑(OXA)的四價鉑前藥和近紅外光敏感的AIE(聚集誘導(dǎo)發(fā)光效應(yīng))單元、末端帶有核靶向多肽R8K的三嵌段高分子,該高分子可經(jīng)自組裝形成細(xì)胞核靶向的納米粒子NPsT。帶有R8K的NPsT經(jīng)過血液循環(huán),可蓄積在腫瘤部位。隨后,通過內(nèi)吞作用進入癌細(xì)胞,NPsT迅速靶向細(xì)胞核。最后,在長波近紅外光的照下(808 nm),腫瘤細(xì)胞內(nèi)的NPsT崩解并通過Pt(IV)的還原釋放出OXA,實現(xiàn)選擇性殺傷癌細(xì)胞,并誘導(dǎo)產(chǎn)生了免疫原性細(xì)胞死亡效應(yīng)(ICD);此外,在光照下,NPsT中的AIE單元可產(chǎn)生PDT效應(yīng),直接殺死癌細(xì)胞,引起ICD效用。該工作利用納米載藥體系向細(xì)胞核內(nèi)遞送并選擇性激活化療藥物,誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的DNA交聯(lián),產(chǎn)生更強的ICD效應(yīng),為實現(xiàn)高效免疫治療提供了新思路。 

  相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201486上。論文第一作者為博士生魏登帥,通訊作者為加州大學(xué)Johannes Karges和肖海華研究員。 


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