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01

2018年3月起，全國多地醫(yī)院都掛出一個(gè)消息：赫賽汀缺貨。

赫賽汀是瑞士羅氏制藥研發(fā)的乳腺癌靶向藥，2002年9月在中國上市，因?yàn)樾Ч@著，被不少乳腺癌患者當(dāng)作“救命藥”。

但它和很多進(jìn)口藥一樣，不便宜，一瓶440毫克的藥價(jià)格高達(dá)24500元，一個(gè)患者一個(gè)療程下來就是四五十萬元，令很多乳腺癌患者“高攀不起”。所以自上市以來，赫賽汀在中國的銷量一直都較平穩(wěn)。

到2018年，赫賽汀怎么就成了緊俏藥？

原來，2017年赫賽汀被納入醫(yī)保。通過談判，其價(jià)格一下子跌了七成，降到7200元/瓶，很多此前用不起的患者都買得起了，需求猛增。突如其來的市場井噴，讓羅氏制藥始料不及，產(chǎn)能自然跟不上。

赫賽汀供應(yīng)短缺，折射的是我國創(chuàng)新藥能力的不足——

由于赫賽汀在我國的專利還沒到期，國內(nèi)制藥企業(yè)不能生產(chǎn)仿制藥；且我國藥企創(chuàng)新不足，沒有一家藥企自主研發(fā)出赫賽汀替代藥。

于是出現(xiàn)了一個(gè)尷尬的局面：全國7000多家制藥企業(yè)，面對赫賽汀短缺卻束手無策。

被卡脖子的，又何止是赫賽汀。在心腦血管、腫瘤、肝病、白血病等領(lǐng)域，高端藥我們基本都依賴進(jìn)口。2018年前瞻經(jīng)濟(jì)學(xué)人做過一個(gè)統(tǒng)計(jì)，我國腫瘤藥市場，半數(shù)市場被進(jìn)口藥瓜分，而高端靶向藥，幾乎全部靠進(jìn)口。

中國有7000多家藥企，近17萬藥品批號，是制藥大國，但與第一梯隊(duì)的制藥強(qiáng)國美國相比，研發(fā)能力差距十分顯著：

研發(fā)投入上，美國制藥公司是中國的百倍。2019年，美國研發(fā)Top30制藥公司總投入是中國Top30制藥公司的100多倍。

2020年，美國投入最高的藥企強(qiáng)生的研發(fā)費(fèi)用為121.59億美元，對比中國投入最高的百濟(jì)神州為12.9億美元。中國研發(fā)投入Top30藥企的研發(fā)總投入，不敵美國一家藥企。

創(chuàng)新藥數(shù)量上，2014年-2019年，美國每年平均產(chǎn)生創(chuàng)新藥43個(gè)，中國僅4.2個(gè)。目前全球在研創(chuàng)新藥物2萬個(gè)，美國占50%，中國只占3%。

從市場規(guī)模來看，預(yù)計(jì)2020年美國創(chuàng)新藥市場規(guī)模接近4000億美元，中國為美國的十分之一，400億美元左右。2020年第三季度全球暢銷藥Top10，美國占了8種，中國榜上無名。

以對全球醫(yī)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)來看，麥肯錫2016年分析數(shù)據(jù)顯示：美國對全球醫(yī)藥研發(fā)貢獻(xiàn)50%，中國還不到5%。2019年麥肯錫與RDPAC（中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會）把中國的數(shù)據(jù)提升到4%-8%，與美國差距依然顯著。

因此，中國華生生物園（香港）管理有限公司CEO劉建亞指出：

“如果將美國的新藥創(chuàng)制能力看成青藏高原，那我們國家該領(lǐng)域的能力只能相當(dāng)于桂林，雖有一些獨(dú)立山峰，但總體上相差甚遠(yuǎn)?！?/strong>

02

十年十億美元。

這是創(chuàng)新藥研發(fā)的“雙十定律”，指的是一款原研藥從研發(fā)到上市，平均要耗時(shí)十年、花費(fèi)十億美元。其實(shí)這都已經(jīng)是過去式，根據(jù)斯塔夫研究所最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在研制一款新藥是“15年25億美元”。

這反映出，高投入、回報(bào)周期長是創(chuàng)新藥行業(yè)的特點(diǎn)。此外，還要加上一點(diǎn)：成功率低。數(shù)據(jù)顯示，目前創(chuàng)新藥投資成功率僅3%。

但美國成熟的資本市場和豐富的融資渠道，為創(chuàng)新藥研發(fā)提供了源源不斷的資金。

美國生物科技巨頭安進(jìn)公司1980年成立的時(shí)候，公司既沒產(chǎn)品，也沒研究方向。成立三年，研究過怎么讓養(yǎng)殖場的雞長得更快，還研發(fā)過一種可以合成靛藍(lán)染料的大腸桿菌，不過都沒折騰出動靜。

1900萬美元啟動資金很快花完，沒有搞出名堂的安進(jìn)1983年在納斯達(dá)克成功上市，又融到4000萬美元。一直到1989年公司第一款產(chǎn)品重組人紅細(xì)胞生成素（ERYthropoietin，簡稱EPO）獲FDA批準(zhǔn)上市前，安進(jìn)公司前后已融到幾億美元。

既無研究方向，又沒產(chǎn)品，就敢砸?guī)讉€(gè)億進(jìn)去，資本和企業(yè)為什么敢冒這個(gè)險(xiǎn)？

因?yàn)橐豢顒?chuàng)新藥一旦成功上市，美國有一套由專利保護(hù)+自主定價(jià)+醫(yī)保構(gòu)建起來的體系，確保這款藥能給公司帶來巨大的回報(bào)。

有人說，在美國，做藥就是做專利。一款新藥在臨床試驗(yàn)前試驗(yàn)前，可獲得20年的專利保護(hù)期，在這期間，其他企業(yè)不能仿制。臨床加上市審批按十年來算，一款創(chuàng)新藥還有十年的獨(dú)家銷售期。

再加上美國藥企又擁有自主定價(jià)權(quán)，可以通過高價(jià)收回研發(fā)成本。

安進(jìn)公司的EPO上市之后，由于其孤兒藥的身份長期具有排他性，為公司帶來了可觀的銷售額。根據(jù)Evaluate Pharma2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)，截至2018年，EPO的累計(jì)銷售收入已達(dá)到1079億美元。雖然Evaluate Pharma預(yù)計(jì)，2019年-2024年EPO累計(jì)銷量收入不超過80億美元，但上市30多年里，EPO帶來的收益持續(xù)不斷地為安進(jìn)的新藥研發(fā)輸血。

另一個(gè)例子是默沙東的明星藥——K藥（可瑞達(dá)），這款腫瘤免疫治療藥2014年9月獲批在美國上市后，100mg/4ml的價(jià)格高達(dá)4800美元（約合33000人民幣）。而其他國家通過集中采購，價(jià)格反而低于美國本土，比如在中國的定價(jià)為17918元。

這幾年隨著K藥適應(yīng)癥增加，全球銷量持續(xù)上升。2018年、2019年、2020年的銷售額分別為71.71美元、111億美元和143.8億美元，在公司全年總收入的占比從17%上升到30%，是默沙東不折不扣的“現(xiàn)金奶?！?。

預(yù)計(jì)2025年K藥為全球最暢銷藥，銷量收入將達(dá)到222億美元

默沙東早就收回了K藥的研發(fā)成本，又有源源不斷的資金投到新藥的研發(fā)中，以確保K藥專利懸崖到來之前，找到下一個(gè)“現(xiàn)金奶?！?。

這么貴的藥，美國人如何承受？完善的醫(yī)療保險(xiǎn)體系來兜底。

下面的圖表是2014年美國癌癥醫(yī)療費(fèi)用的結(jié)構(gòu)圖，這一年美國癌癥相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用為887億美元，患者支付近40億美元，約占4%。其他的，由商業(yè)保險(xiǎn)、政府醫(yī)保項(xiàng)目、雇主等共同承擔(dān)。

資本、專利保護(hù)、自主定價(jià)和醫(yī)療保障體系，構(gòu)成了美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的頂層設(shè)計(jì)，讓創(chuàng)新藥這門生意就像一個(gè)永動機(jī)，不斷地重復(fù)“研發(fā)—上市—獲利—研發(fā)”的良性循環(huán)。

聚焦最前沿的領(lǐng)域、研發(fā)首創(chuàng)藥物，意味著獨(dú)享紅利，這驅(qū)使美國藥企不斷在最新領(lǐng)域投入研發(fā)，造就了今天在全球醫(yī)藥行業(yè)美國說第二沒人敢說第一的江湖地位：

在美國《制藥經(jīng)理人》發(fā)布的全球Top50制藥企業(yè)排名中，2017-2020年美國上榜企業(yè)分別為17家、16家、17家、15家，占比在30%以上；

美國上市藥企中，市值過千億的公司達(dá)63家，市值過萬億的有9家；

生物醫(yī)藥方面，美國占了兩個(gè)“一半”和一個(gè)全球90%：全球一半生物醫(yī)藥公司和全球一半的生物醫(yī)藥專利。生物醫(yī)藥產(chǎn)品銷售占全球生物醫(yī)藥產(chǎn)品市場的90%；

每年全球上市的創(chuàng)新藥，美國的數(shù)量和率先上市率均為全球最高。2007年-2015年，全球上市的新分子實(shí)體率先在美國上市的比例為56.3%。

在當(dāng)今創(chuàng)新藥研發(fā)格局中，美國是在前面領(lǐng)跑的老大，其他國家只有在后面追的份兒。

03

長期以來，中國醫(yī)藥界一直有一個(gè)疑問：我們到底能不能搞創(chuàng)新藥？

2011年8月12日，人民大會堂，我國首個(gè)創(chuàng)新藥——浙江貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的鹽酸?？颂婺嵝忌鲜?，堪稱當(dāng)年民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。與會的各界人士心情激動，心里盤旋已久的問題終于有了答案。

隨后，創(chuàng)新成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主旋律，一系列政策相繼出臺：

啟動藥品審批改革，加速創(chuàng)新藥審評審批。以前我國新藥審批時(shí)間動輒數(shù)年，國內(nèi)藥企研發(fā)的積極性不高。

恒瑞董事長孫飄揚(yáng)就吐槽：20年專利保護(hù)期，研發(fā)加臨床就干掉14年，只能賣6年，那我搞啥？還不如仿制藥賺錢。

加快審批后，審核時(shí)間從原來的幾年縮短到最快幾個(gè)月，“救命藥”還能優(yōu)先審批，上市創(chuàng)新藥數(shù)量持續(xù)攀升。

加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議），推進(jìn)臨床結(jié)果國際互認(rèn)，把中國藥企推向國際市場，與國際醫(yī)藥巨頭同臺PK，逼著中國藥企練好內(nèi)功，提高研發(fā)能力。

醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整，推出“4+7”帶量采購和醫(yī)保談判，把醫(yī)保目錄5年一調(diào)整改為1年一調(diào)整，加速創(chuàng)新藥上市后快速放量。

在我國，醫(yī)保用藥占到醫(yī)藥市場60%-70%的份額，是藥企的“金主爸爸”?！敖鹬靼职帧钡腻X怎么花，對藥企有風(fēng)向標(biāo)的作用。

過去，醫(yī)保一直面臨一個(gè)問題：用200個(gè)人的看病錢給一個(gè)人吃靶向藥，公平嗎？

這個(gè)問題背后，是到底要鼓勵(lì)誰：質(zhì)量低、沒有競爭力的仿制藥，還是昂貴、高質(zhì)量的創(chuàng)新藥？

2018年國家醫(yī)療保障局（醫(yī)保局）成立后，推出“4+7”帶量采購和醫(yī)保談判，才讓問題有了答案：

一邊通過“4+7”帶量采購，批量采購競爭力充分的仿制藥，把價(jià)格大幅降下來。比如，2020年上萬元的心臟支架被砍到700塊的白菜價(jià)；

另一邊，把通過集中采購省下的錢，用來在一年一度的醫(yī)保談判中引進(jìn)創(chuàng)新藥、臨床急需藥品等“救命藥”。

這是在倒逼整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新：要么把仿制藥做到“人無我有、人有我優(yōu)”，要么做創(chuàng)新藥，通過醫(yī)?？焖俜帕?。

那些兩頭都不靠的藥企，就面臨著被淘汰的命運(yùn)。中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長郭云沛預(yù)測，到2022年，我國的仿制藥藥企將減少1000家，產(chǎn)業(yè)將進(jìn)一步集中——這條路，美國、日本等醫(yī)藥發(fā)達(dá)的市場也走過。

資本市場也積極響應(yīng)政策——

2018年4月，港交所發(fā)布新修訂的《新興及創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)公司上市制度》，允許未盈利的創(chuàng)新藥企上市，打開了創(chuàng)新藥企融資的大門；

同年底，科創(chuàng)板落地，資本源源不斷地輸入創(chuàng)新藥研發(fā)這只“吞金獸”。

信達(dá)藥業(yè)董事長俞德超說，政策是創(chuàng)新藥的“陽光”和“雨露”。政策與資本雙管齊下，我國創(chuàng)新藥企業(yè)就像打通了“任督二脈”——

藥企研發(fā)熱情高漲，研發(fā)投入持續(xù)快速增長，2015年-2017年研發(fā)投入復(fù)合增長率13.5%，恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等龍頭企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用在收入中的占比超過10%。

2018年，中國邁入腫瘤免疫療法元年。

這年12月，我國首款PD-1單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗（拓益）獲批上市，比全球首款PD-1單抗、BMS的O藥在我國上市僅晚了6個(gè)月，而價(jià)格只要O藥的三分之一。

幾天之后，信達(dá)生物的信迪利單抗（達(dá)伯舒）通過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，宣布上市，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤病患者看到了希望。

5個(gè)月后，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗（艾立妥）上市，這也是我國第三款自主研發(fā)的PD-1腫瘤免疫藥。從“在審批”到獲批上市，僅用了24天。

2019年12月，中國PD-1抑制劑再落一子，百濟(jì)神州替雷利珠（百澤安）宣布獲批上市。

至此，全球10款獲批PD-1藥物，4款來自中國。在腫瘤免疫療法這個(gè)前沿賽道，中國藥企獲得了入場券。

2020年的醫(yī)保談判過后，加上2019年就已納入醫(yī)保的信迪利單抗，4款國產(chǎn)PD-1藥全部納入醫(yī)保目錄，四家跨國醫(yī)藥巨頭默沙東、BMS、阿斯利康和羅氏全軍覆沒。

這意味著，從2021年3月1日起，免疫治療進(jìn)入平價(jià)時(shí)代，越來越多的腫瘤患者將能以1萬-2萬元/年的價(jià)格，接受PD-1免疫治療。

中國創(chuàng)新藥開始走向世界。

2019年，百濟(jì)神州新藥澤布替尼（百悅澤）被FDA授予“突破性療法”，獲批在美國上市。這是首款中國自主研發(fā)在FDA獲批的創(chuàng)新藥，中國創(chuàng)新藥“出?！睂?shí)現(xiàn)零突破。

隨后，石藥集團(tuán)高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）在FDA獲批，拿到進(jìn)入美國市場的通行證。

2020年，F(xiàn)DA給與君實(shí)適應(yīng)癥為鼻咽癌的PD-1單抗治療方案“突破性療法”+“孤兒藥”雙重認(rèn)證，這意味著，君實(shí)PD-1單抗可享受快速通道認(rèn)定、稅收抵免以及鼻咽癌適應(yīng)癥7年美國市場獨(dú)占期。

中國藥企新藥研發(fā)積極性高漲，管線布局豐富——

癌癥腫瘤、糖尿病、心血管、抗病毒、自身免疫性疾病、肝病、肺癌、乳腺癌、丙肝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病……前沿醫(yī)療領(lǐng)域，中國藥企都早已布局。

而且，不少創(chuàng)新藥，像恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥，復(fù)星醫(yī)藥的重組賴脯胰島素、信達(dá)藥業(yè)治療自身免疫疾病的阿達(dá)木單抗等創(chuàng)新藥，都已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。

預(yù)計(jì)未來十年，我國創(chuàng)新藥上市將迎來一個(gè)爆發(fā)期。

中國藥企與跨國醫(yī)藥巨頭的合作加強(qiáng)，創(chuàng)新從國內(nèi)新到全球新。百濟(jì)神州、信達(dá)生物、華領(lǐng)醫(yī)藥等藥企，與輝瑞、羅氏、禮來等跨國醫(yī)藥巨頭合作研發(fā)，參與到跨國巨頭全球研發(fā)戰(zhàn)略中。

中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步集中，有望出現(xiàn)醫(yī)藥界的“華為”。

2020年，“研發(fā)一哥”恒瑞醫(yī)藥市值首次突破5000億元，趕超拜耳。同年恒瑞登上美國《制藥經(jīng)理人》雜志2020年全球制藥企業(yè)Top50榜，位列第43位。

04

原始創(chuàng)新何時(shí)出現(xiàn)？

中國創(chuàng)新藥發(fā)展起來后，大家又不約而同地進(jìn)一步追問。

我國的創(chuàng)新藥，說到底還是追在別人后面跑。

貝達(dá)的?？颂婺?，是在原研藥吉非替尼上市8年、專利快到期后，對已成功產(chǎn)品的模仿式再創(chuàng)新。

現(xiàn)在擁擠的PD-1賽道，是企業(yè)在原研藥臨床2期、3期數(shù)據(jù)發(fā)布，有成功跡象之后，才立項(xiàng)跟進(jìn)。這種創(chuàng)新能夠縮短與原研藥上市的時(shí)間差距，比原研藥晚大約4年，可以與原研藥PK。

但歸根到底，是一種追隨創(chuàng)新。

原始創(chuàng)新，是要跑在所有人前面，扮演引領(lǐng)者的角色。這就要進(jìn)入藥物研究的上游，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制，也就是生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究。

而強(qiáng)大的基礎(chǔ)研究，是美國醫(yī)藥創(chuàng)新的源頭。

2018年，賓利大學(xué)一個(gè)研究小組分析指出：美國國家健康研究機(jī)構(gòu)（NIH）7年、上千億美元資助的基礎(chǔ)研究，促成了210種新藥的誕生。

而基礎(chǔ)研究對美國醫(yī)藥創(chuàng)新的促進(jìn)作用，當(dāng)屬美國的“波士頓模式”。

波士頓是美國制藥大公司研發(fā)中心的聚集地，這里聚集著艾伯維、默沙東、諾華、輝瑞、賽諾菲、阿斯利康等跨國制藥巨頭的研發(fā)基地，是全球最具規(guī)模的生物醫(yī)藥創(chuàng)新區(qū)域。

波士頓生命科學(xué)中心

有人說，“美國Top20的制藥公司不是在波士頓，就是在去波士頓的路上”。

制藥公司在波士頓扎堆，是因?yàn)檫@里聚集了哈佛大學(xué)、麻省理工、波士頓大學(xué)、塔夫茨大學(xué)等世界頂尖院校，眾多基礎(chǔ)科學(xué)相關(guān)研究領(lǐng)域的科學(xué)群和實(shí)驗(yàn)室，以及知名醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

2020年美國生命科學(xué)集群排名，波士頓地區(qū)排在第一

經(jīng)過多年的發(fā)展，波士頓已發(fā)展成為醫(yī)藥界的“硅谷”，形成了各國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)爭相借鑒的“波士頓經(jīng)驗(yàn)”：

一方面，大型企業(yè)通過風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)，資助大學(xué)科研機(jī)構(gòu)，讓他們安心埋頭搞科研；

另一方面，大學(xué)科研機(jī)構(gòu)要么出了科研成果之后，以獨(dú)立項(xiàng)目的形式成立創(chuàng)新公司，把科研成果轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，要么直接和大型公司合作研發(fā)，用大型公司雄厚的資金實(shí)力和商業(yè)化能力，轉(zhuǎn)化科研成果。

而NIH資助的很多醫(yī)院、非營利性科研機(jī)構(gòu)，很多都在波士頓地區(qū)，像哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、公共衛(wèi)生學(xué)院、麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院等，每年都能從NIH獲得上億美元的資助。

相比之下，我國基礎(chǔ)研究薄弱，和芯片、新材料被“卡脖子”一樣，醫(yī)藥行業(yè)的問題，根源還是在基礎(chǔ)研究上，缺乏數(shù)學(xué)家、化學(xué)家、物理學(xué)家、生物學(xué)家的科研支撐。

要比肩美國、日本、英國等醫(yī)藥研發(fā)大國，我們還有很長的路要走：政府要加大對科研機(jī)構(gòu)的投入，醫(yī)藥企業(yè)要加強(qiáng)與科研機(jī)構(gòu)之間的交流與合作，為科研機(jī)構(gòu)提供科技成果轉(zhuǎn)化的平臺和載體。

說到底，創(chuàng)新藥不是單純的科研問題，而是一個(gè)系統(tǒng)性問題。

參考資料：

1、《安進(jìn)公司的制霸之路》醫(yī)藥時(shí)間

2、《癌癥藥房里的國產(chǎn)替代，讓300萬“等死”的晚期患者看到希望》酷玩實(shí)驗(yàn)室

3、《中國創(chuàng)新藥，請回答2020》醫(yī)趨勢

4、《對話丨宋瑞霖：如何提升中國創(chuàng)新藥的競爭力》財(cái)新健康

5、《坐擁7000多家藥企，生產(chǎn)166138種藥，中國為什么還會缺創(chuàng)新藥？》瞭望智庫

6、《藥價(jià)大降、股價(jià)大漲！醫(yī)保談判背后的創(chuàng)新藥生意》遠(yuǎn)川商業(yè)評論

7、《世界生命健康產(chǎn)業(yè)集群式創(chuàng)新的“波士頓模式”》中孵健康

https://mp.weixin.qq.com/s/1k266YJKeFVK8Eox2s_U8A