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Angew.鄧子新院士課題組新型聚酮合酶研究取得新進(jìn)展

來(lái)源:武漢大學(xué)      2022-03-02
導(dǎo)讀:Angewandte Chemie International Edition(《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》)近日在線發(fā)表了武漢大學(xué)藥學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)在聚酮生物合成領(lǐng)域的重要成果。C-C鍵形成是有機(jī)分子的構(gòu)成基礎(chǔ),也是化學(xué)及其他相關(guān)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題,新型聚酮合酶的發(fā)現(xiàn)可以為未來(lái)開(kāi)發(fā)C-C合成工具提供全新的思路。

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Angewandte Chemie International Edition(《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》)近日在線發(fā)表了武漢大學(xué)藥學(xué)院鄧子新院士團(tuán)隊(duì)在聚酮生物合成領(lǐng)域的重要成果。C-C鍵形成是有機(jī)分子的構(gòu)成基礎(chǔ),也是化學(xué)及其他相關(guān)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題,新型聚酮合酶的發(fā)現(xiàn)可以為未來(lái)開(kāi)發(fā)C-C合成工具提供全新的思路。

論文題為“A Pair of Atypical KAS III Homologues with Initiation and Elongation Functions Program the Polyketide Biosynthesis in Asukamycin”(《一對(duì)兼具起始和延伸功能的KAS III同系物參與asukamycin生物合成》)。藥學(xué)院博士研究生閆曉麗為第一作者,教授瞿旭東為通訊作者,武漢大學(xué)為第一署名單位。

聚酮化合物作為天然產(chǎn)物六大類型中的一個(gè)重要類型,包含了上萬(wàn)個(gè)活性天然產(chǎn)物,是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉,代表性成員如臨床上使用的四環(huán)素、洛伐他汀及伊維菌素等。盡管數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)紛繁復(fù)雜,聚酮的生物合成方式卻非常保守,均由聚酮合酶(polyketidesynthase)通過(guò)催化縮合簡(jiǎn)單的小分子砌塊形成。

根據(jù)聚酮合酶的結(jié)構(gòu)以及碳-碳(C-C)鍵的合成方式不同,聚酮合酶可分為三種類型。其中,I型聚酮合酶為含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的大分子量酶,其C-C鍵的形成主要由酮基合成酶結(jié)構(gòu)域(KS domain)、以線性方式催化合成;II型聚酮合酶是由多個(gè)獨(dú)立的單功能酶組成的酶系,其C-C鍵的形成主要由一類特殊的酮基合成酶異源二聚體(KSα-KSβ)通過(guò)迭代縮合方式合成;III型聚酮合酶,則是由一個(gè)同源二聚的酮基合成酶(KS)構(gòu)成,以迭代縮合方式合成簡(jiǎn)單的黃酮類化合物。

Asukamycin是結(jié)節(jié)鏈霉菌產(chǎn)生的一類聚酮化合物,結(jié)構(gòu)上含有兩個(gè)末端基團(tuán)不同的反式三烯上下鏈。研究人員通過(guò)解析上鏈的形成機(jī)制,發(fā)現(xiàn)一類新的聚酮合酶。雖然該聚酮合酶與II型聚酮合酶類似,也是由多個(gè)游離的酶組成,但存在本質(zhì)上的不同,其利用了一對(duì)特殊的Ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (KAS III)同源蛋白(AsuC3,AsuC4)作為C-C鍵合成工具,催化合成了聚酮碳鏈。

通常情況下KAS III只負(fù)責(zé)II型聚酮以及脂肪酸生物合成的起始階段。該研究發(fā)現(xiàn)AsuC3,AsuC4既具有起始功能,還具有催化C-C鍵延伸的能力。通過(guò)與酮還原酶(AsuC7),脫水酶(AsuC8/C9)配合,AsuC3,AsuC4可以獨(dú)立的以迭代循環(huán)的方式形成聚烯長(zhǎng)鏈。此外,AsuC3,AsuC4還具有極其寬泛的底物譜,能夠識(shí)別最短2個(gè)碳、最長(zhǎng)11個(gè)碳的各類環(huán)狀、支鏈、直鏈飽和及不飽和的?;鵆oA底物,展現(xiàn)了強(qiáng)大的C-C鍵合成能力。最后,基因組分析發(fā)現(xiàn),此類聚酮合酶還存在于許多微生物基因組中,暗示著這一發(fā)現(xiàn)具有廣譜性。

該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFA0900400)以及自然科學(xué)基金(31970054)的支持。此外上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院儀器共享與技術(shù)服務(wù)平臺(tái)對(duì)該工作給予了支持。

論文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202200879


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