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自2019年底第一例新冠陽(yáng)性病例確診以來，SARS-CoV-2病毒已經(jīng)在全球造成了超過4億人次的感染。SARS-CoV-2病毒的刺突（S）蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，是抗SARS-CoV-2病毒抗體藥物開發(fā)的理想靶標(biāo)。S蛋白與 ACE2結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域被稱為RBD區(qū)域，使用中和抗體阻斷RBD與ACE2的結(jié)合可有效阻止SARS-CoV-2病毒感染。然而，由于SARS-CoV-2是單鏈病毒，非常容易突變，目前已有許多突變毒株的產(chǎn)生，抗體的廣泛中和能力也是一個(gè)重要的考量因素。

在新冠疫情發(fā)生后，細(xì)胞工程及抗體藥物教育部工程研究中心朱建偉教授團(tuán)隊(duì)與國(guó)內(nèi)外多家企事業(yè)單位合作，從康復(fù)患者B細(xì)胞中克隆并篩選得到了多個(gè)對(duì)SARS-CoV-2病毒具有強(qiáng)效中和作用的抗體。在經(jīng)過一系列的體內(nèi)體外活性評(píng)價(jià)、抗體作用機(jī)制研究、結(jié)構(gòu)解析、安全性評(píng)價(jià)、成藥性評(píng)價(jià)和生產(chǎn)工藝開發(fā)后，該團(tuán)隊(duì)成功獲得了最具開發(fā)價(jià)值的候選抗體2G1，目前該抗體已經(jīng)獲得臨床批件。相關(guān)成果近日發(fā)表在著名期刊Cell Discovery（2021年影響因子約32.4）上。

該研究首先采集了新冠康復(fù)患者的血液樣本，從中分離得到了記憶B細(xì)胞，然后克隆得到了數(shù)百個(gè)IgG抗體分子。通過一系列的結(jié)合能力篩選以及假病毒中和實(shí)驗(yàn)篩選，最后得到了數(shù)十個(gè)候選抗體（圖1）。在這些候選抗體中，2G1表現(xiàn)出了最強(qiáng)的中和活性，因此對(duì)其做了進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

圖1. SARS-CoV-2中和抗體開發(fā)流程

隨后研究團(tuán)隊(duì)探索了一些主要突變位點(diǎn)和主要突變毒株對(duì)抗體2G1活性的影響，發(fā)現(xiàn)N439K、Y453F、E484K和N501Y等突變位點(diǎn)以及Alpha、Beta、Gamma和Delta等引起擔(dān)憂的毒株均對(duì)2G1的活性不構(gòu)成顯著影響（圖2）?？贵w2G1與主要突變毒株具有納摩爾級(jí)的親和力。這表明抗體2G1抗突變能力良好，對(duì)SARS-CoV-2具有廣泛的中和能力。

圖2. 抗體2G1的抗突變能力評(píng)價(jià)

該研究同時(shí)使用轉(zhuǎn)基因小鼠模型和恒河猴模型評(píng)價(jià)了抗體2G1的體內(nèi)活性。在轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用20、6.7或2.2 mg/kg劑量的2G1均可以完全保護(hù)小鼠免受WA1/2020毒株和Beta毒株的感染，2G1保護(hù)小鼠免受Delta毒株感染的劑量在6.7 - 20 mg/kg之間。基于恒河猴的實(shí)驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果，這進(jìn)一步肯定了2G1的高效中和能力。

冷凍電鏡的結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明，抗體2G1通過廣泛的疏水作用結(jié)合到了S蛋白三聚體的尖端區(qū)域，與S蛋白的結(jié)合面積非常小，避開了大多數(shù)的突變位點(diǎn)，這是其具有廣泛抗突變能力的原因（圖3）。多個(gè)抗體的組合是對(duì)抗SARS-CoV-2病毒變異的有效手段，較小的接觸面積使得2G1不會(huì)輕易與其他抗體產(chǎn)生表位沖突，因此具有較高的聯(lián)用價(jià)值。

圖3. 抗體2G1的表位解析

該項(xiàng)研究通過B細(xì)胞克隆技術(shù)，篩選得到了系列有價(jià)值的SARS-CoV-2中和抗體，對(duì)新冠感染的治療和新冠疫情的控制具有非常積極的意義。文章的第一通訊作者是上海交通大學(xué)藥學(xué)院朱建偉教授，博士研究生馬航和唐浩能為共同第一作者。西湖大學(xué)周強(qiáng)教授等多位合作者為該研究提供了幫助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00381-7

參考資料：https://pharm.sjtu.edu.cn/ky_kydt/3974.html