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   光活化前藥可以在特定部位通過光激活藥物，實(shí)現(xiàn)治療藥物對腫瘤的時(shí)空可控性，從而降低藥物的毒副作用。近年來，光活化金屬前藥也有研究報(bào)道，例如基于鉑(IV)、釕(II)等的光活化前藥?，F(xiàn)有報(bào)道的光活化金屬前藥主要通過光還原和光取代的方式破壞弱鍵（如Pt?O/N 和 Ru?N/S等），進(jìn)而產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性分子，但這些弱鍵的存在不利于構(gòu)建氧化還原活性高或親電性強(qiáng)的光活化金屬前藥。

     近日，中山大學(xué)藥學(xué)院鄒滔滔教授課題組設(shè)計(jì)合成了一類穩(wěn)定的靶向癌細(xì)胞的環(huán)金屬化金(III)烷基光活化前藥，這類前藥在光誘導(dǎo)下通過β-氫消除的方式斷裂較強(qiáng)的金-碳鍵，釋放金(III)氫化物（該課題組發(fā)展的第一個(gè)光激活金(III)前藥，見Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11046-11052）。產(chǎn)生的金(III)氫化物在光照下與含硫醇（半胱氨酸）或硒醇（硒代半胱氨酸）結(jié)構(gòu)的生物成分反應(yīng)；同時(shí)，金(III)烷基配合物又可以作為光敏劑催化金(III)-硫/硒被過量的巰基化合物還原為金(Ⅰ)。

圖1. 烷基金(III)配合物發(fā)生光誘導(dǎo)的b-氫消除和還原反應(yīng)

     隨后對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，構(gòu)建藍(lán)光激活前藥；并通過引入葡萄糖片段，提高化合物的水溶性以及腫瘤細(xì)胞靶向性。進(jìn)一步研究證明，修飾后的化合物在水溶液中可以自組裝成納米顆粒，并通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞有較好的選擇性。

圖2. 葡萄糖官能化的金(III)配合物在水溶液中發(fā)生自組裝形成納米顆粒(a, b)，發(fā)生葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT介導(dǎo)的胞吞攝取(c)，從而實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的選擇性(d)

     在黑暗條件下，金(III)烷基前藥不具備抑制硫氧還蛋白還原酶的活性，但在光照條件下的抑制活性大大增強(qiáng)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，此類化合物基本沒有暗毒性，但光毒性比黑暗條件下提高達(dá)400倍以上，同時(shí)也能被800 nm雙光子激光激活產(chǎn)生毒性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，金(III)前藥可以抑制斑馬魚血管生長，以及抑制小鼠體內(nèi)惡性黑色素瘤的生長。

圖3. 光激活的金(III)配合物在斑馬魚中的抗血管生成作用(a)和在小鼠體內(nèi)的抗癌活性(b)

    該研究成果近日發(fā)表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上（Jiang, J.#; Cao, B.#; Chen, Y.#; Luo, H.; Xue, J.; Xiong, X.; Zou, T.* Alkylgold(III) Complexes Undergo Unprecedented Photo‐Induced β‐Hydride Elimination and Reduction for Targeted Cancer Therapy. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. e202201103）。中山大學(xué)藥學(xué)院博士研究生蔣佳、香港中文大學(xué)（深圳）曹蓓、中山大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生陳玉婷為論文的共同第一作者，通訊作者為鄒滔滔教授，18級本科生薛佳穎也參與了相關(guān)研究。該工作得到了國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省珠江人才計(jì)劃青年拔尖人才、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目支持。

    論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201103

參考資料：http://sps.sysu.edu.cn/article/11801