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生物分子的化學(xué)修飾是研究調(diào)節(jié)其功能的重要方式，而高效、方便且可靠的生物分子修飾方案（包括新試劑開(kāi)發(fā)）則更具有重要的應(yīng)用價(jià)值。針對(duì)生物大分子中含有特征性伯胺殘基的賴(lài)氨酸的化學(xué)修飾研究歷史很長(zhǎng)，經(jīng)典的NHS活化酯修飾方法應(yīng)用范圍較廣，且取得極大的成功，但存在試劑水解穩(wěn)定性、副產(chǎn)物殘留及化學(xué)選擇性差等普遍性問(wèn)題；當(dāng)前發(fā)展的一些金屬催化的新修飾方法也都存在下游純化和金屬殘留等問(wèn)題。阿扎菲酮 (azaphilone) 是一類(lèi)真菌聚酮類(lèi)次生代謝產(chǎn)物，億萬(wàn)年的自然界進(jìn)化形成了獨(dú)一無(wú)二的獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)反應(yīng)特性。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院姚祝軍教授課題組圍繞阿扎菲酮類(lèi)型天然產(chǎn)物chlorofusin的合成化學(xué)及反應(yīng)機(jī)理的系列研究工作 (Wei, W.-G., Yao, Z.-J., J. Org. Chem. 2005, 70, 4585; Qian, WJ; Yao, ZJ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6400; Qiu, H.-B.; Yao, Z.-J.; et al., Tetrahedron Lett. 2014, 55, 6055; Qiu, H.-B.; Yao, Z.-J.; et al., Tetrahedron. 2015, 71, 370) 表明，阿扎菲酮在溫和弱堿性水相條件下可自發(fā)地與伯胺物種發(fā)生迅速且高度選擇性的反應(yīng)，生成化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的乙烯基 γ-吡啶酮 (vPDN)， 其副產(chǎn)物僅為一分子的水。受此自然方式雜環(huán)形成過(guò)程的啟發(fā)，姚祝軍教授指導(dǎo)的博士生伊善東等最近成功發(fā)展了一種基于阿扎菲酮的全新原理高效、無(wú)痕跡的伯胺特異性偶聯(lián)試劑并成功應(yīng)用于多肽、蛋白質(zhì)和磷脂的修飾工作 (Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61(6), e202111783; DOI: 10.1002/anie.202111783. Published on Feb. 1, 2022)。

圖1. 阿扎菲酮類(lèi)型天然產(chǎn)物Chlorofusin和研究開(kāi)發(fā)的新分子工具AZA-n系列.

研究表明, 分子工具AZA-1對(duì)賴(lài)氨酸殘基具有非常專(zhuān)一的化學(xué)選擇性。與此對(duì)比，包括半胱氨酸在內(nèi)的其他親核性氨基酸殘基以及不同程度甲基化的賴(lài)氨酸殘基都呈化學(xué)惰性。熒光光譜顯示賴(lài)氨酸修飾產(chǎn)物的熒光性質(zhì)明顯提高，有利于修飾后大分子產(chǎn)物的熒光表征；反應(yīng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)迅速且速率隨著pH的增加而提高；修飾產(chǎn)物在酸、堿及氧化條件下展示出高度的穩(wěn)定性。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步將AZA-1應(yīng)用于對(duì)蛋白質(zhì)的修飾。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AZA-1能夠高效地修飾蛋白質(zhì)中的賴(lài)氨酸殘基以及N端胺基，并且修飾后的蛋白在480 nm藍(lán)光激發(fā)下有熒光信號(hào)，使得修飾蛋白的檢測(cè)更加便捷。進(jìn)一步地，研究人員還概念性地論證了新的修飾工具AZA-2不僅可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥用的曲妥珠單抗的數(shù)量可控交聯(lián)修飾，且可以結(jié)合經(jīng)典的炔烴-疊氮點(diǎn)擊化學(xué)引入需要的功能物質(zhì)（如熒光基團(tuán)或細(xì)胞毒素）；細(xì)胞影像證明修飾后的抗體仍具備專(zhuān)一性識(shí)別ErbB2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的能力，為ADC藥物研發(fā)提供了一種新的潛在途徑（詳見(jiàn)Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 61(6), e202111783）。

鑒于阿扎菲酮分子工具對(duì)伯胺高度的化學(xué)選擇性修飾特性，研究者再次擴(kuò)展將另一分子工具AZA-3應(yīng)用于含有伯胺基團(tuán)磷脂的修飾分析。鑒于革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞在細(xì)胞膜磷脂組成上的顯著差異，細(xì)胞影像實(shí)驗(yàn)清晰表明，分子工具AZA-3成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的選擇性修飾，為復(fù)雜樣品中革蘭氏陽(yáng)性菌病原體的檢測(cè)提供了一種新的方便技術(shù)手段（圖2）。

圖2. 工具分子AZA-3用于細(xì)菌氨基磷脂修飾及對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的選擇性熒光染色實(shí)驗(yàn).

綜上，本項(xiàng)研究工作從天然阿扎菲酮的特殊化學(xué)性質(zhì)中獲得靈感，創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)并發(fā)展了一類(lèi)新穎的、無(wú)需化學(xué)活化和催化劑驅(qū)動(dòng)的高效清潔的伯胺選擇性偶聯(lián)試劑，并成功應(yīng)用于不同場(chǎng)景下的多肽、蛋白質(zhì)和氨基磷脂的修飾與影像展示。該標(biāo)記試劑及其技術(shù)方案具有獨(dú)特的反應(yīng)機(jī)理、操作簡(jiǎn)單、化學(xué)選擇性和生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，并且試劑和產(chǎn)物都具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。姚祝軍和王歡教授共同指導(dǎo)了該工作，化學(xué)化工學(xué)院博士研究生伊善東、魏思媛和吳青松共同參與完成了具體研究工作。研究計(jì)劃獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和深圳市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目的共同資助。

原文請(qǐng)參考：(a) Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61(6), e202111783; DOI: 10.1002/anie.202111783 (Published on Feb. 1, 2022); (b) 中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枺?02110966324.0 (申請(qǐng)日：2021年08月23日)。