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目前，我國有約1.2億糖尿病患者，傳統(tǒng)糖尿病藥物對于空腹血糖降低效果不佳。肝糖異生作用的異常活躍是導(dǎo)致糖尿病患者血糖水平持續(xù)較高的主要原因之一，更是患者出現(xiàn)空腹高血糖的主要元兇。肝臟中關(guān)鍵的CREB/CRTC2轉(zhuǎn)錄復(fù)合物介導(dǎo)的肝糖異生作用是機體血糖升高的主要途徑之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑可調(diào)控下游糖異生相關(guān)基因的表達，通過抑制糖異生降低空腹血糖。

　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所與復(fù)旦大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)合作在糖尿病新靶點CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究方面取得重要進展。該項成果于2022年1月11日以“A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex”為題發(fā)表在國際知名期刊Nature Communications上。

　　在該研究中，研究人員首次驗證了巴西蜂膠中的主要成分阿匹地靈C（artepillin C）能夠抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同時降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰島素敏感性，降低體內(nèi)的血脂水平。通過體內(nèi)外實驗，驗證天然產(chǎn)物阿匹地靈C通過與CREB結(jié)合，阻斷CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，調(diào)控糖異生相關(guān)基因的表達，進而發(fā)揮降低空腹血糖的治療效果。

　　為了提高天然產(chǎn)物阿匹地靈C對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成藥性，研究人員綜合運用藥物化學(xué)多種結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計策略，進行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究和藥理活性評價。通過多輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的先導(dǎo)化合物A57對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用較強，IC₅₀達到0.74 μM，是天然產(chǎn)物阿匹地靈C抑制活性的30倍；化合物A57顯著抑制糖異生限速酶基因Pck1和G6pc的轉(zhuǎn)錄水平；口服給藥顯著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上無降糖活性，進一步驗證了先導(dǎo)化合物A57的降糖作用機制。該研究工作為空腹血糖治療效果不佳的糖尿病患者提供了新靶標(biāo)和新治療策略，先導(dǎo)化合物A57的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的I類糖尿病藥物研究奠定了研究基礎(chǔ)。

　　復(fù)旦大學(xué)陳亞瓊和中國科學(xué)院上海藥物研究所的王江研究員為該文章共同第一作者；復(fù)旦大學(xué)劉浥教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅研究員及南京中醫(yī)藥大學(xué)胡立宏教授為該文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項和上海市科委基金等項目的資助。

示意圖

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9