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圖示. 來(lái)自USP30跨膜域的多肽誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬的分子機(jī)制

帕金森病是老齡人群的高發(fā)疾病，線(xiàn)粒體功能障礙與其密切相關(guān)。近年研究表明定位在線(xiàn)粒體外膜上的去泛素化酶USP30（Ubiquitin-specific protease 30，USP30）作為線(xiàn)粒體自噬負(fù)調(diào)節(jié)劑，拮抗線(xiàn)粒體自噬過(guò)程，造成功能異常的線(xiàn)粒體過(guò)度堆積，被認(rèn)為是帕金森病的潛在治療靶點(diǎn)。然而目前靶向USP30的抑制劑僅局限于較少的小分子類(lèi)化合物，毒性、非特異性、尚不明確的作用機(jī)制等缺陷限制了它們的藥物轉(zhuǎn)化。因此，開(kāi)發(fā)新穎有效的USP30抑制劑并深入研究其作用機(jī)制對(duì)帕金森病治療具有重要意義。

近日，北京大學(xué)深圳研究生院/省部共建腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李子剛課題組與清華國(guó)際研究生院許乃寒課題組合作，在國(guó)際知名期刊《Autophagy》(中科院一區(qū)，IF=16.016)，發(fā)表了題為“Identification of an autoinhibitory, mitophagy-inducing peptide derived from the transmembrane domain of USP30”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)源自USP30跨膜結(jié)構(gòu)域的新穎多肽可直接靶向抑制USP30酶催化活性，并通過(guò)兩種有趣且獨(dú)特的機(jī)制誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬。

研究人員對(duì)USP30的跨膜結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了截短篩選及丙氨酸突變分析，確定了短而有效的Q14多肽抑制劑。Q14多肽可以輕松穿過(guò)細(xì)胞膜與線(xiàn)粒體錨定的USP30結(jié)合并抑制其去泛素化酶活性，降解線(xiàn)粒體蛋白，減弱線(xiàn)粒體融合來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬。同時(shí)，研究人員通過(guò)化學(xué)交聯(lián)環(huán)肽結(jié)合化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)鑒定了多肽抑制劑與USP30的潛在結(jié)合位點(diǎn)，并提出Q14多肽變構(gòu)調(diào)節(jié)USP30指尖結(jié)構(gòu)域抑制USP30酶活性的模型。此外，研究人員發(fā)現(xiàn) Q14多肽通過(guò)其LIR（LC3 interaction region）結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合LC3，將USP30蛋白及線(xiàn)粒體連接到自噬膜，增強(qiáng)自噬小體的形成，協(xié)同促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬。

綜上所述，本項(xiàng)研究提出了基于變構(gòu)調(diào)節(jié)模式發(fā)現(xiàn)USP30抑制劑的新穎設(shè)計(jì)思路，揭示了USP30多肽抑制劑通過(guò)兩種有趣的方式協(xié)同促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬的機(jī)制，為 USP30 或其他去泛素化酶 (DUB) 抑制劑的設(shè)計(jì)提供了新的見(jiàn)解和方向。

北京大學(xué)深圳研究生院秦璇博士為該論文的第一作者，北京大學(xué)深圳研究生院李子剛教授、清華國(guó)際研究生院許乃寒教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心尹豐研究員為該論文的共同通訊作者。以上工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)及中國(guó)博后科學(xué)基金的支持。

論文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2021.2022360

參考資料：https://sklco.pkusz.edu.cn/info/1010/1212.htm