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　天然產(chǎn)物獨特的結構是生物活性物質(zhì)和藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉，1981-2019年期間批準上市的小分子抗腫瘤藥物中，天然產(chǎn)物直接成為新藥的占比達9.7%，天然產(chǎn)物衍生物占23.2%。倍半萜類化合物廣泛存在于植物、真菌、細菌和昆蟲中，其結構多樣，活性顯著，特別是它們的抗腫瘤活性，引起了藥物化學家的廣泛關注。阿格拉賓、含笑內(nèi)酯、青蒿素等倍半萜衍生物已被開發(fā)成抗腫瘤藥物上市或處于臨床研究中。倍半萜二聚體是由兩個倍半萜單元連接而成的具有30個碳原子骨架的一類結構復雜的天然產(chǎn)物。生命體內(nèi)負責細胞功能的大量蛋白是以二聚體形式存在或者在介導某些信號通路之前需要通過二聚化來激活，同時靶向二聚體蛋白的兩個單體是藥物研究的一個重要策略。由于倍半萜二聚體具有同時作用于二聚體蛋白兩個單體的潛力，倍半萜二聚體通常具有比其單體化合物更好的生物活性。

　　中國科學院昆明植物研究所陳紀軍研究團隊致力于從蒿屬植物中尋找結構獨特、作用機制新穎的抗肝癌先導化合物和創(chuàng)新藥。以抗肝癌活性為導向，以 LC-MS 分析指導，研究團隊前期對暗綠蒿進行了抗肝癌活性成分研究, 從中分離鑒定143個化合物，發(fā)現(xiàn)41個倍半萜二聚體（Acta Pharmaceutica Sinica B ，2021, 11, 1648–1666； Organic Chemistry Frontiers 2021, 8, 1249–1256；Chinese Journal of Chemistry，2021, doi:10.1002/cjoc.202100528）。所發(fā)現(xiàn)的倍半萜二聚體在生源上主要通過分子間的Diels-Alder反應聚合，包括8種聚合類型,其抗肝癌活性較單體化合物顯著。特別是artematrolides A, J, K 和lavandiolide 四個化合物活性優(yōu)于陽性藥物索拉菲尼。機制研究表明二聚體可劑量依賴性的誘導細胞凋亡，下調(diào)Bcl-2的表達，激活PARP-1上調(diào)裂解PARP-1表達。但由于二聚體在植物中含量較低，抗肝癌活性構效關系、作用靶點等未知，制約了對其深入的研究和開發(fā)利用。 

　　基于高含量的倍半萜開展二聚體的仿生合成，不僅能夠驗證化合物的生源途徑，快速得到目標化合物，還可為類似物的合成提供合成路線，為構效關系研究奠定基礎。近期，研究團隊基于對二聚體生源合成途徑的分析，以蒿屬植物中含量較高的arglabin為底物，建立了倍半萜二聚體高效合成的關鍵方法：(1) 通過三價鈦促進的環(huán)氧異構化反應一步構建雙烯體；(2)通過仿生的Diels-Alder反應高立體選擇性獲得二聚體。通過4-6步反應，以高達60%的收率完成了天然產(chǎn)物lavandiolides H, I, K和 artematrolide F的半合成，合成可達10g級規(guī)模，為后續(xù)深入的生物活性研究奠定了物質(zhì)基礎。基于分之間Diels-Alder反應，還成功地將所建立的合成方法學應用到“類天然產(chǎn)物”倍半萜二聚體、三聚體、四聚體的高效合成中，發(fā)現(xiàn)它們也具有顯著的抗肝癌細胞毒活性，該研究為后續(xù)基于抗腫瘤活性倍半萜單體化合物合成高活性二聚體提供了參考。 

　　相關研究成果近期以“Biomimetic Synthesis of Lavandiolides H, I, and K and Artematrolide F via Diels - Alder Reaction”為題在Organic Letters雜志上發(fā)表（2021, 23, 8380–8384）。李天澤博士/副研究員為第一作者，陳紀軍研究員為通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金重點項目(22137008)、中國科學院青年創(chuàng)新促進會項目(2020386), 云南省中青年學術和技術帶頭人后備人才，植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室自主研究課題等項目的支持。

　　文章鏈接 ：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.orglett.1c03120

參考資料：http://www.kib.ac.cn/xwzx/kyjz/202112/t20211228_6328864.html