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化學反應(yīng)通常以單分子形式進行描述，卻極少在單分子水平上被監(jiān)測和表征，目前對化學反應(yīng)的分析大多是基于體系內(nèi)總體平均的結(jié)果，然而，平均效應(yīng)會掩蓋單分子行為造成一些重要信息的丟失。極少先進的單分子分析儀器可以報告單分子不同方面的特性，生物納米孔算是其中最具“性價比”的技術(shù)，它適合研究水相環(huán)境中的化學反應(yīng)，提供較高的分辨率。然而，由于解析單分子化學的納米孔反應(yīng)器構(gòu)建十分困難，這種酷炫的技術(shù)遇到了技術(shù)瓶頸。因此，亟需一種技術(shù)突破，可以實現(xiàn)任何類型，數(shù)量或空間組合的反應(yīng)位點，完全自由地放置在納米孔道內(nèi)任何位置上，以此實現(xiàn)最大自由度地構(gòu)建納米孔單分子反應(yīng)器。

近日，南京大學化學化工學院黃碩教授課題組報道了一種可編程納米孔單分子反應(yīng)器技術(shù)（Programmable Nano-Reactors for Stochastic Sensing, PNRSS, /p’na:s/），并借此方法快速構(gòu)建了5種納米孔單分子反應(yīng)器，報告了20個單分子化學反應(yīng)。該技術(shù)巧妙地將功能化反應(yīng)位點設(shè)計在DNA鏈上，DNA鏈在納米孔中電場力作用下充分拉伸，并利用親和素阻擋，防止穿過孔道，DNA鏈上暴露的反應(yīng)位點，可以與自由轉(zhuǎn)移的分析物結(jié)合，匯報信號。這條DNA鏈被定義為PNRSS鏈，由功能模塊組成，在反應(yīng)區(qū)域的反應(yīng)位點可以進行任意功能化修飾，并且該位點與納米孔識別區(qū)域的相對位置可以通過延伸區(qū)域進行微調(diào)，以滿足不同的分析需求，實現(xiàn)最大限度可編程性。

天然的核酸堿基，如鳥嘌呤、腺嘌呤或它們的任何組合，可以作為配體與金屬離子結(jié)合。在PNRSS技術(shù)的第一個演示實驗中，以雙鳥嘌呤作為配體，協(xié)同結(jié)合Ni²⁺離子，匯報出信號（圖1）。通過對這一現(xiàn)象進行理論模擬，發(fā)現(xiàn)N(7)和O(6)原子在Ni²⁺配位中起關(guān)鍵作用。 

圖1.PNRSS技術(shù)的概念演示

除了天然堿基，更多人工合成的修飾堿基單體，為PNRSS鏈的設(shè)計和合成提供了極大的自由，徹底拓寬了PNRSS技術(shù)的應(yīng)用。在后續(xù)的實驗中，PNRSS鏈上合成引入一個包含炔基的胸腺嘧啶衍生物，通過點擊反應(yīng)修飾含有各種功能化基團的疊氮基衍生物，進一步闡述PNRSS技術(shù)。

去甲腎上腺素、腎上腺素和異丙腎上腺素是三種兒茶酚胺衍生物，在生命體內(nèi)具有不同的功能。這些功能上的差異是由于它們化學結(jié)構(gòu)的細微變化造成的。通過在PNRSS鏈上修飾苯硼酸基團，三種兒茶酚胺衍生物在PNRSS測量中匯報出豐富的化學反應(yīng)信息，結(jié)合機器學習算法，實現(xiàn)混合樣品中傳感事件的自動識別，準確率高達98.0%（圖2）。 

圖2. PNRSS技術(shù)同時傳感和鑒定去甲腎上腺素，腎上腺素和異丙腎上腺素

瑞德西韋是一種抗病毒藥物，作用是阻斷RNA依賴的聚合酶，阻止病毒進一步復(fù)制，在細胞中代謝轉(zhuǎn)化為其活性的三磷酸形式。使用PNRSS技術(shù)，可以在限域空間中確定瑞德西韋及其代謝物與苯硼酸的單分子結(jié)合動力學，并實現(xiàn)了二者的直接鑒別。以上演示擴大了PNRSS技術(shù)可研究的反應(yīng)物類型，可能會啟發(fā)藥物動力學或藥物篩選的應(yīng)用（圖3）。 

圖3.PNRSS技術(shù)傳感核苷類似物抗病毒藥物瑞德西韋及其三磷酸代謝產(chǎn)物

此前報道的納米孔單分子化學的研究大多局限于可逆反應(yīng)，因為任何發(fā)生在納米孔腔內(nèi)反應(yīng)位點的不可逆反應(yīng)都將終止新的化學信息的產(chǎn)生。然而，在PNRSS技術(shù)中，含有反應(yīng)位點的PNRSS鏈可以通過電壓與孔道分離或是重新加載，可以重復(fù)監(jiān)測一個不可逆的單分子反應(yīng)，這是PNRSS技術(shù)的獨特性（圖4）。

圖4. PNRSS技術(shù)對不可逆化學反應(yīng)的反復(fù)測量

PNRSS技術(shù)的出現(xiàn)打破了納米孔單分子化學研究中構(gòu)建納米反應(yīng)器的技術(shù)瓶頸，可以將任何數(shù)量或類型的活性基團引入納米孔腔的任何點。有了PNRSS技術(shù)，原本針對納米孔進行的蛋白質(zhì)工程改造，已經(jīng)轉(zhuǎn)化為合成功能性的DNA，這是無數(shù)生物化學實驗室或公司提供的一項低成本服務(wù)，大大降低了納米孔單分子化學研究工作的門檻。

該工作以“Programmable nano-reactors for stochastic sensing”為題，于2021年10月4日發(fā)表于《Nature Communications》（文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26054-9，DOI: 10.1038/s41467-021-26054-9）。我院博士生賈文東為該論文第一作者，我院黃碩教授為論文通訊作者，陳洪淵院士對該工作做出了重要指導。我院馬晶教授，博士生顧玉明在理論計算方面提供了大力幫助。此項研究得到了生命分析化學國家重點實驗室以及南京大學化學和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（ChemBIC）的重要支持。國家自然科學基金（項目編號：31972917，91753108，21675083）、江蘇省高層次創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新人才引進計劃（個人、團體計劃）、江蘇省自然科學基金（項目編號：BK20200009）、南京大學卓越計劃（項目編號：ZYJH004）、上海市市級科技重大專項、南京大學生命科學分析化學國家重點實驗室（項目編號：5431ZZXM1902）、南京大學科技創(chuàng)新基金資助項目等經(jīng)費支持。

參考資料：https://chem.nju.edu.cn/43/e7/c12639a541671/page.htm