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化學(xué)反應(yīng)通常以單分子形式進行描述，卻極少在單分子水平上被監(jiān)測和表征，目前對化學(xué)反應(yīng)的分析大多是基于體系內(nèi)總體平均的結(jié)果，然而，平均效應(yīng)會掩蓋單分子行為造成一些重要信息的丟失。極少先進的單分子分析儀器可以報告單分子不同方面的特性，生物納米孔算是其中最具“性價比”的技術(shù)，它適合研究水相環(huán)境中的化學(xué)反應(yīng)，提供較高的分辨率。然而，由于解析單分子化學(xué)的納米孔反應(yīng)器構(gòu)建十分困難，這種酷炫的技術(shù)遇到了技術(shù)瓶頸。因此，亟需一種技術(shù)突破，可以實現(xiàn)任何類型，數(shù)量或空間組合的反應(yīng)位點，完全自由地放置在納米孔道內(nèi)任何位置上，以此實現(xiàn)最大自由度地構(gòu)建納米孔單分子反應(yīng)器。

近日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院黃碩教授課題組報道了一種可編程納米孔單分子反應(yīng)器技術(shù)（Programmable Nano-Reactors for Stochastic Sensing, PNRSS, /p’na:s/），并借此方法快速構(gòu)建了5種納米孔單分子反應(yīng)器，報告了20個單分子化學(xué)反應(yīng)。該技術(shù)巧妙地將功能化反應(yīng)位點設(shè)計在DNA鏈上，DNA鏈在納米孔中電場力作用下充分拉伸，并利用親和素阻擋，防止穿過孔道，DNA鏈上暴露的反應(yīng)位點，可以與自由轉(zhuǎn)移的分析物結(jié)合，匯報信號。這條DNA鏈被定義為PNRSS鏈，由功能模塊組成，在反應(yīng)區(qū)域的反應(yīng)位點可以進行任意功能化修飾，并且該位點與納米孔識別區(qū)域的相對位置可以通過延伸區(qū)域進行微調(diào)，以滿足不同的分析需求，實現(xiàn)最大限度可編程性。

天然的核酸堿基，如鳥嘌呤、腺嘌呤或它們的任何組合，可以作為配體與金屬離子結(jié)合。在PNRSS技術(shù)的第一個演示實驗中，以雙鳥嘌呤作為配體，協(xié)同結(jié)合Ni²⁺離子，匯報出信號（圖1）。通過對這一現(xiàn)象進行理論模擬，發(fā)現(xiàn)N(7)和O(6)原子在Ni²⁺配位中起關(guān)鍵作用。 

圖1.PNRSS技術(shù)的概念演示

除了天然堿基，更多人工合成的修飾堿基單體，為PNRSS鏈的設(shè)計和合成提供了極大的自由，徹底拓寬了PNRSS技術(shù)的應(yīng)用。在后續(xù)的實驗中，PNRSS鏈上合成引入一個包含炔基的胸腺嘧啶衍生物，通過點擊反應(yīng)修飾含有各種功能化基團的疊氮基衍生物，進一步闡述PNRSS技術(shù)。

去甲腎上腺素、腎上腺素和異丙腎上腺素是三種兒茶酚胺衍生物，在生命體內(nèi)具有不同的功能。這些功能上的差異是由于它們化學(xué)結(jié)構(gòu)的細微變化造成的。通過在PNRSS鏈上修飾苯硼酸基團，三種兒茶酚胺衍生物在PNRSS測量中匯報出豐富的化學(xué)反應(yīng)信息，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法，實現(xiàn)混合樣品中傳感事件的自動識別，準(zhǔn)確率高達98.0%（圖2）。 

圖2. PNRSS技術(shù)同時傳感和鑒定去甲腎上腺素，腎上腺素和異丙腎上腺素

瑞德西韋是一種抗病毒藥物，作用是阻斷RNA依賴的聚合酶，阻止病毒進一步復(fù)制，在細胞中代謝轉(zhuǎn)化為其活性的三磷酸形式。使用PNRSS技術(shù)，可以在限域空間中確定瑞德西韋及其代謝物與苯硼酸的單分子結(jié)合動力學(xué)，并實現(xiàn)了二者的直接鑒別。以上演示擴大了PNRSS技術(shù)可研究的反應(yīng)物類型，可能會啟發(fā)藥物動力學(xué)或藥物篩選的應(yīng)用（圖3）。 

圖3.PNRSS技術(shù)傳感核苷類似物抗病毒藥物瑞德西韋及其三磷酸代謝產(chǎn)物

此前報道的納米孔單分子化學(xué)的研究大多局限于可逆反應(yīng)，因為任何發(fā)生在納米孔腔內(nèi)反應(yīng)位點的不可逆反應(yīng)都將終止新的化學(xué)信息的產(chǎn)生。然而，在PNRSS技術(shù)中，含有反應(yīng)位點的PNRSS鏈可以通過電壓與孔道分離或是重新加載，可以重復(fù)監(jiān)測一個不可逆的單分子反應(yīng)，這是PNRSS技術(shù)的獨特性（圖4）。

圖4. PNRSS技術(shù)對不可逆化學(xué)反應(yīng)的反復(fù)測量

PNRSS技術(shù)的出現(xiàn)打破了納米孔單分子化學(xué)研究中構(gòu)建納米反應(yīng)器的技術(shù)瓶頸，可以將任何數(shù)量或類型的活性基團引入納米孔腔的任何點。有了PNRSS技術(shù)，原本針對納米孔進行的蛋白質(zhì)工程改造，已經(jīng)轉(zhuǎn)化為合成功能性的DNA，這是無數(shù)生物化學(xué)實驗室或公司提供的一項低成本服務(wù)，大大降低了納米孔單分子化學(xué)研究工作的門檻。

該工作以“Programmable nano-reactors for stochastic sensing”為題，于2021年10月4日發(fā)表于《Nature Communications》（文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26054-9，DOI: 10.1038/s41467-021-26054-9）。我院博士生賈文東為該論文第一作者，我院黃碩教授為論文通訊作者，陳洪淵院士對該工作做出了重要指導(dǎo)。我院馬晶教授，博士生顧玉明在理論計算方面提供了大力幫助。此項研究得到了生命分析化學(xué)國家重點實驗室以及南京大學(xué)化學(xué)和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（ChemBIC）的重要支持。國家自然科學(xué)基金（項目編號：31972917，91753108，21675083）、江蘇省高層次創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新人才引進計劃（個人、團體計劃）、江蘇省自然科學(xué)基金（項目編號：BK20200009）、南京大學(xué)卓越計劃（項目編號：ZYJH004）、上海市市級科技重大專項、南京大學(xué)生命科學(xué)分析化學(xué)國家重點實驗室（項目編號：5431ZZXM1902）、南京大學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項目等經(jīng)費支持。

參考資料：https://chem.nju.edu.cn/43/e7/c12639a541671/page.htm