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2021年9月22日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/蔣軼團隊，聯(lián)合浙江大學張巖團隊，在Nature雜志上發(fā)表了最新研究成果“Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes”，首次解析了糖蛋白激素GPCR，即全長黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR）處于失活狀態(tài)和多種激活狀態(tài)下的四個結構。該工作揭示了絨毛膜促性腺激素（CG）識別LHCGR的分子機制，揭示了1期臨床實驗的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細節(jié)模式；鑒定了糖蛋白激素選擇性結合LHCGR和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）受體的關鍵氨基酸殘基；提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型。這些工作對理解糖蛋白激素識別和激活GPCR的機制，為臨床開發(fā)替代激素治療的小分子藥物具有重要的理論和現(xiàn)實意義。

　　激素是人體的化學信使，控制著各個器官的生理功能，而下丘腦和腦下垂體是內(nèi)分泌激素的控制中心。傳統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)由三大分支組成，即下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）。其中，三種促性腺激素，包括促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和絨毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin，CG）是糖蛋白激素，調(diào)控HPG軸的關鍵生理功能，包括人體的性別發(fā)育，精子發(fā)生和卵子成熟，以及促進第二性特征的發(fā)育及維持。另一類糖蛋白激素促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）是HPT軸調(diào)節(jié)的關鍵糖蛋白激素，主要通過調(diào)控機體甲狀腺素的水平從而調(diào)節(jié)人體代謝。這些激素均為臨床重要的治療藥物，其中FSH和LH用于輔助生殖及體外受精，以及治療女性不孕癥和男性促性腺功能減退癥等；CG用來誘導女性排卵，增加男性精子數(shù)量等。TSH與¹³¹I聯(lián)合應用于甲狀腺癌術后患者，抑制和消融殘余癌組織等¹。盡管幾十年來糖蛋白激素的臨床應用取得了成功，年銷售額達數(shù)十億美元，但糖蛋白激素如何激活人體細胞中受體的機制仍然未知。

　　四種糖蛋白激素的整體三維結構高度相似，均由一條保守的α鏈和激素特異性的β鏈組成。糖蛋白激素受體為A類G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR），其中，LH和CG共同作用于促黃體生成素/絨促性素受體（LHCGR），F(xiàn)SH作用于卵泡刺激素受體（FSHR），TSH作用于促甲狀腺激素受體（TSHR）來發(fā)揮生理功能。與大多數(shù)A類GPCR不同，糖蛋白激素受體有約由340-420個氨基酸構成的巨大N端胞外區(qū)結構域（ECD），該結構域由富含亮氨酸的重復序列構成，且存在復雜的糖基化修飾。2005年Wayne A. Hendrickson研究組首次解析了FSH 和FSHR的N端（1-268）胞外段的復合物晶體結構，揭示了FSH與受體相互作用的細節(jié)模式，同時他們提出了該受體在細胞膜表面可能以二聚體（dimer）的形式被激活進而發(fā)揮生理功能²。2012年，Xiaolin He 研究組解析了FSH與FSHR完整胞外域的復合物晶體結構，進一步確證了連接受體胞外端和受體跨膜結構域的鉸鏈區(qū)在激素識別和受體激活過程中的關鍵作用，并提出糖蛋白激素受體的激活模型，認為三聚體可能是受體發(fā)揮生理功能的形式³。然而，由于糖蛋白激素受體結構的特殊性，體外獲得全長的該類蛋白困難重重。目前尚無全長糖蛋白激素及其受體復合物的結構被報道，極大地限制了人們對于該類受體的激素選擇性，以及受體激活機制的理解。同時，結構信息的缺乏也制約了靶向該類受體的小分子治療藥物的研發(fā)。

　　聯(lián)合研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了3個近原子分辨率的全長LHCGR處于激活狀態(tài)下的結構（圖1），包括結合內(nèi)源性激素CG的LHCGR（野生型）受體結構（4.3埃）、結合內(nèi)源性激素CG的LHCGR（含持續(xù)性激活突變S277I）受體結構（3.8埃）以及結合內(nèi)源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR（含持續(xù)性激活突變S277I）受體結構（3.2埃）。

圖1-糖蛋白激素受體結構模式圖及LHCGR受體與CG和G_s蛋白復合物的冷凍電鏡結構

　　該研究首次揭示了全長LHCGR的結構，以及CG與LHCGR相互作用的細節(jié)。研究人員通過大量嘗試，克服了全長失活受體構象高度不穩(wěn)定的技術難題，最終解析了失活狀態(tài)下全長LHCGR的電鏡結構，分辨率為3.8埃。通過對比激活LHCGR結構，研究人員發(fā)現(xiàn)受體的ECD發(fā)生了大約45度的偏轉(zhuǎn)。通過進一步結構分析和功能試驗驗證，最終提出了LHCGR受體“Push and Pull”的受體激活模型（圖2）。這也是第一個全長單獨GPCR的電鏡結構。

圖2-LHCGR失活狀態(tài)電鏡結構與激活狀態(tài)結構比較以及受體激活模型

　　此外，研究人員還解析了處于1期臨床試驗中的小分子化合物Org43553與LHCGR相互作用的分子細節(jié)，揭示了Org43553的結合口袋，為臨床開發(fā)針對LHCGR，F(xiàn)SHR和TSHR的選擇性小分子藥物替代激素治療提供了重要的結構模板。

　　綜上，本研究解析了首個糖蛋白激素受體——LHCGR的全長結構，揭示了LHCGR與其內(nèi)源性激素配體CG的相互作用模式，解決了LHCGR和FSHR對于三種激素LH，CG，F(xiàn)SH的選擇性問題。同時，研究率先提出了LHCGR的“Push and Pull”激活模型，并證實了這一獨特的激活模型在糖蛋白GPCR中的普遍性。最后，本研究闡明了小分子化合物Org43553識別LHCGR的分子基礎，為靶向糖蛋白激素受體的小分子藥物開發(fā)奠定了結構基礎。

本研究部分主創(chuàng)人員合影。左起蔣華良、程曦、蔣軼、何欣恒、段佳、尹萬超、劉秋楓、徐沛雨和徐華強。

　　本課題由中國科學院上海藥物研究所徐華強/蔣軼研究團隊聯(lián)合浙江大學張巖團隊，精誠合作，合力攻關，并在中國科學院上海藥物研究所蔣華良院士、清華大學協(xié)和醫(yī)院張抒揚教授，以及英國劍橋大學Tristan Croll的協(xié)助下完成。上海藥物研究所博士生段佳、徐沛雨、上海藥物研究所程曦副研究員和浙江大學基礎醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院毛春友研究員，為本文共同第一作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃、上海市市級科技重大專項、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金委及浙江省自然基金委等項目的資助。

　　全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03924-2

參考文獻

1.Jiang, X., Dias, J. A. & He, X. Structural biology of glycoprotein hormones and their receptors: insights to signaling. Mol Cell Endocrinol 382, 424-451, doi:10.1016/j.mce.2013.08.021 (2014).

2.Fan, Q. R. & Hendrickson, W. A. Structure of human follicle-stimulating hormone in complex with its receptor. Nature 433, 269-277, doi:10.1038/nature03206 (2005).

3.Jiang, X. et al. Structure of follicle-stimulating hormone in complex with the entire ectodomain of its receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 12491-12496, doi:10.1073/pnas.1206643109 (2012).