（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
自由基遷移反應(yīng)，尤其是遠(yuǎn)程遷移，可在遠(yuǎn)端位置輕松引入官能團(tuán)（FGs），是構(gòu)建復(fù)雜分子的有效策略。對(duì)于使用特定結(jié)構(gòu)的醇或Smiles重排，烯基、羰基、炔基、氰基和(雜)芳基的自由基1,4-/1,5-遷移已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成（Scheme 1a, left）。盡管在以碳為中心FGs的遠(yuǎn)程遷移方面已取得一定的成果，但對(duì)于以雜原子為中心的FGs自由基遷移卻受到了限制。肟醚是一種易得的化合物，它在自由基反應(yīng)中的應(yīng)用主要集中在N-O鍵斷裂生成亞胺基自由基。作者假設(shè)，如果一個(gè)碳自由基以快速5/6-exo-trig環(huán)化到酮肟醚C=N雙鍵的N原子上，通過利用C-N和N-O鍵之間的鍵解離能（BDE）差異作為熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，那么形成的碳中心自由基很可能在弱N-O鍵處發(fā)生β-斷裂，生成一個(gè)氧中心自由基（Scheme 1a, right）。然而，對(duì)于以氮為中心的FGs的由基遷移卻很少被探索。1990年，F(xiàn)rey課題組提出了一種化學(xué)1,2-亞胺遷移的模型，然而尚未實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程自由基氨基遷移（Scheme 1b）。在此，韓丙教授課題組提出了一種新型的自由基1,4/5-氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。該反應(yīng)使用烯烴衍生的二苯基酮肟醚作為底物，由Togni's試劑II/全氟烷基碘和奎寧環(huán)的電子供體-受體（EDA）配合物衍生的氟烷基自由基觸發(fā)反應(yīng)。通過遷移和酸性水解，首次有效地合成了多種氟烷基一級(jí)β(γ)-氨基酮衍生物（Scheme 1c）。值得注意的是，該策略代表了第一個(gè)自由基1,4/5-氨基轉(zhuǎn)移的例子。此外，氨基酮和氟化氨基酮廣泛存在于藥物中，并具有多種重要的生物活性（Scheme 1d）。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者化合物1作為模型底物，對(duì)胺和溶劑進(jìn)行了篩選（Table 1）。反應(yīng)的最佳條件為：先將Togni's試劑II，化合物1a與奎寧環(huán)（胺源）于MeCN溶劑中室溫?cái)嚢?2 h，再通過HCl水解，即可獲得84%收率的三氟甲基取代的一級(jí)β-氨基酮鹽酸鹽2a（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。當(dāng)?shù)孜镏械?/span>R1取代為各種芳香族取代基、雜芳基取代基和烷基取代基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2aa。其次，當(dāng)?shù)孜镏械?/span>R2和R3取代為烷基或取代的芳基時(shí)，也可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ab-2ae。對(duì)于環(huán)狀底物1af，以81%的收率獲得區(qū)域選擇性和立體選擇性三氟甲基β-氨基酮2af，其構(gòu)型是通過磺?；苌?/span>2af-s的單晶X-射線確認(rèn)。值得注意的是，使用酮肟醚底物1ag-1a，在標(biāo)準(zhǔn)條件下可進(jìn)行1,5-氨基遷移，從而獲得三氟甲基取代的γ-氨基酮2ag-2ai。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）除了Togni’s試劑II外，作者還對(duì)其它廉價(jià)的全氟烷基碘進(jìn)行了探索（Table 3）。一系列全氟烷基碘均可在36 W的CFL照射條件下順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3j和4a-4j，收率為38-95%。值得注意的是，可見光照射對(duì)于全氟烷基碘化物至關(guān)重要，可能是由于它們與奎寧環(huán)形成的EDA配合物的穩(wěn)定性高，需要額外的能量才能激發(fā)成相應(yīng)的電子轉(zhuǎn)移（ET）配合物。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，通過兩步簡(jiǎn)單的操作，可直接實(shí)現(xiàn)2a（收率為75%）和2x（收率為84%）的克級(jí)規(guī)模放大，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 2）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，作者還對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，當(dāng)體系加入奎寧環(huán)后，在UV分析中Togni’s試劑II和nC4F9I均發(fā)生紅移，在核磁共振滴定實(shí)驗(yàn)中Togni’s試劑II和nC4F9I的19F NMR信號(hào)峰向高場(chǎng)移動(dòng)。同時(shí)，電子順磁共振（EPR）實(shí)驗(yàn)表明，這種EDA配合物中產(chǎn)生了三氟甲基自由基，可以被α-苯基-N-叔丁基硝酮捕獲。上述結(jié)果表明，EDA配合物是由奎寧環(huán)和Togni’s試劑II/氟代烷基碘之間的鹵代鍵相互作用形成并引發(fā)自由基反應(yīng)（Schemes 3a-3c）。其次，1a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)（未進(jìn)行水解），可形成相應(yīng)的1,4-亞氨基遷移產(chǎn)物2a’，當(dāng)向反應(yīng)體系中加入TEMPO時(shí)，則反應(yīng)完全被抑制。當(dāng)使用1aj為底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下（未進(jìn)行水解）獲得46%收率的產(chǎn)物2aj'，且形成13%收率的去異丙基產(chǎn)物2aj''。上述結(jié)果表明，2aj''源自氧中心自由基的β斷裂形成，這無疑源自自由基1,4-氨基遷移（Scheme 3d）。此外，作者還通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3e）?；谏鲜龅挠懻?，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 3f）。首先，Togni’s試劑II或氟代烷基碘與奎寧環(huán)通過鹵素-鍵相互作用形成EDA配合物，通過自發(fā)或白光誘導(dǎo)過程轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的ET產(chǎn)物，即CF3/氟烷基自由基和奎寧環(huán)自由基陽(yáng)離子。其次，原位生成的CF3或氟烷基自由基進(jìn)攻酮肟醚1中的C=C鍵，產(chǎn)生碳自由基I。隨后，碳自由基I發(fā)生動(dòng)力學(xué)上有利的5(6)-exo-trig環(huán)化以生成中間體II，中間體II通過N-O鍵的斷裂和1,4(5)-N-遷移形成相應(yīng)的氧自由基III。最后，氧自由基III與奎寧環(huán)自由基陽(yáng)離子經(jīng)HAT氧化形成氟代烷基取代的β(γ)-亞氨基酮，再經(jīng)水解即可獲得最終產(chǎn)物2-4。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于對(duì)反應(yīng)機(jī)理的理解，作者還使用其它的EDA受體來進(jìn)一步探索該反應(yīng)的適用性（Table 4）。反應(yīng)結(jié)果表明，芳基/烷基磺甲基、三氯甲基、烷基等缺電子/富電子的自由基，甚至疊氮自由基，均與該體系兼容，以高產(chǎn)率獲得相應(yīng)的功能化β-氨基酮5a-5l。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：蘭州大學(xué)韓丙課題組首次報(bào)道了一種溫和且高效的自由基1,4/5-氨基轉(zhuǎn)移策略，可實(shí)現(xiàn)底物中氧原子到碳原子的遷移。同時(shí)，該策略利用快速5(6)-exo-trig自由基環(huán)化和弱N-O鍵斷裂作為動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，并利用適當(dāng)自由基前體和奎寧環(huán)的氧化還原作為自由基引發(fā)步驟。因此，在無金屬條件下有效地合成了一系列結(jié)構(gòu)重要且具價(jià)值的功能化一級(jí)β(γ)-氨基酮衍生物。
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