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骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是高度致殘的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)畸形及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。隨著人口結(jié)構(gòu)老齡化加重和生活模式轉(zhuǎn)變所致肥胖人群比重增加，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率不斷攀升，全球骨關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量已超過5億人，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)壓力。

　　目前臨床上尚無針對(duì)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修復(fù)、阻斷病程進(jìn)展的藥物。骨關(guān)節(jié)炎患者迫切期待新型治療藥物，能夠在緩解關(guān)節(jié)疼痛的同時(shí)改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。

　　近期，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所楊春皓、左建平和何世君聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，合成了一類新型白樺脂酸（Betulinic acid, BA）衍生物，通過經(jīng)典骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，證實(shí)了其顯著緩解關(guān)節(jié)炎性疼痛、修復(fù)軟骨結(jié)構(gòu)損傷、阻斷破骨作用的進(jìn)程。

　　研究團(tuán)隊(duì)以吡唑并白樺脂酸為結(jié)構(gòu)改造起點(diǎn)，以提高其水溶性和破骨細(xì)胞分化抑制活性為改造目標(biāo)，合成了一系列氨基取代的吡唑并白樺脂酸類衍生物。

白樺脂酸衍生物結(jié)構(gòu)改造思路

　　研究人員通過破骨前體細(xì)胞分化體系，篩選獲得具有破骨分化抑制活性的氨基取代的吡唑并白樺脂酸衍生物化合物25（IC₅₀=1.86 μM）。同時(shí)，化合物25對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵炎癥因子白介素-1β的分泌具有顯著的抑制作用（IC₅₀=2.32 μM）。

　　碘乙酸鈉（sodium monoiodoacetate, MIA）誘導(dǎo)大鼠骨關(guān)節(jié)炎是經(jīng)典的治療藥物評(píng)價(jià)體系。研究團(tuán)隊(duì)基于MIA誘導(dǎo)的大鼠模型，證實(shí)關(guān)節(jié)腔注射化合物25能明顯緩解機(jī)械刺激疼痛和雙足負(fù)重平衡性，并對(duì)軟骨基質(zhì)丟失、囊腫形成以及軟骨下骨區(qū)域破骨細(xì)胞積累等骨結(jié)構(gòu)病理改變產(chǎn)生顯著的改善作用。

關(guān)節(jié)腔注射白樺脂酸衍生物25緩解骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物疼痛并改善軟骨結(jié)構(gòu)損傷

　　該研究為骨關(guān)節(jié)炎治療藥物的設(shè)計(jì)開發(fā)提供了新思路，天然產(chǎn)物來源的白樺脂酸其衍生物通過關(guān)節(jié)腔給藥方式直接對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)發(fā)揮保護(hù)作用，有望為關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供新策略。

　　上述研究2021年9月7日在線發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry雜志。

　　中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士生王潔和魏文輝為該論文共同第一作者，楊春皓研究員、何世君副研究員和左建平研究員為共同通訊作者。該研究獲得上海市科委“原創(chuàng)候選新藥發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)研究及新藥研發(fā)”項(xiàng)目、新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題的資助。

　　全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01019