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ICH為The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use的縮寫，中文譯名為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，簡稱國際協(xié)調(diào)理事會（以下簡稱ICH）。ICH是由歐盟、美國、日本三方發(fā)起，在瑞士注冊的國際性非盈利組織。截至目前，ICH共有16個(gè)成員國或者地區(qū)、組織和27個(gè)觀察員國或者地區(qū)、組織。ICH的使命是在世界各國、地區(qū)、組織之間不斷進(jìn)行協(xié)調(diào)，以確保各國、地區(qū)、組織能以科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)而又統(tǒng)一規(guī)范的方式，在藥品全生命周期如研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用、監(jiān)管和藥物警戒等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理，確保藥品安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定。2017年6月19日，原中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局以正式成員身份加入ICH，成為ICH的監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員之一。2021年6月3日，國家藥監(jiān)局再次當(dāng)選為ICH管理委員會成員。從促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)自身的建設(shè)以及與國際先進(jìn)的技術(shù)和管理標(biāo)準(zhǔn)接軌的角度來看，加入ICH意味著我國將遵循ICH指導(dǎo)原則并參與到ICH指導(dǎo)原則的探討和制定工作中來。要真正實(shí)施好ICH技術(shù)和管理標(biāo)準(zhǔn)，就必須對這些標(biāo)準(zhǔn)有清楚的了解。本站將陸續(xù)摘發(fā)中國醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎(chǔ)知識500問》一書中的部分內(nèi)容，以饗讀者。

由于ICH指導(dǎo)原則始終處于不斷更新之中，本書出版時(shí)可能與ICH現(xiàn)行指導(dǎo)原則略有差異，希望讀者諒解。

Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)

A：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是什么？

B：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是測試原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨架期和建議的貯藏條件。

A：ICHQ1系列穩(wěn)定性研究指南總體介紹了藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的哪些內(nèi)容？

B：ICHQ1穩(wěn)定性研究指南一共包括了6個(gè)獨(dú)立的文件，分別是：Q1A新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)；Q1B新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)；Q1C新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)；Q1D原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計(jì)；Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)；Q1F在氣候帶Ⅲ和Ⅳ，藥物注冊申請所提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。其中Q1F已于2006年撤銷。

A：Q1A總體介紹了哪些內(nèi)容？

B：Q1A作為ICHQ1系列指南文件的主體內(nèi)容，闡述了穩(wěn)定性研究的原理與目的，并分別對新原料藥和制劑就開展穩(wěn)定性研究的通用內(nèi)容、條件和注意事項(xiàng)等方面進(jìn)行了詳細(xì)描述。Q1B~Q1E則從不同的側(cè)重點(diǎn)對Q1A進(jìn)行了補(bǔ)充。

值得注意的是，Q1A指導(dǎo)的范圍主要是闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊申請時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡明申請、變更申請及臨床試驗(yàn)申請等所要求的資料。對于特殊劑型，對在其建議的包裝容器中進(jìn)行取樣及試驗(yàn)的特定要求也不包括在內(nèi)。

A：原料藥進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的途徑是進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)。原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的是什么？

B：（1）原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物又有助于了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。（2）強(qiáng)制降解試驗(yàn)作為雜質(zhì)譜研究中的一種輔助手段，相較于穩(wěn)定性放置后期的樣品，強(qiáng)降解試驗(yàn)提供的雜質(zhì)更為豐富，而且不需要長時(shí)間放置，同時(shí)，可以明確雜質(zhì)產(chǎn)生與環(huán)境因素之間的相互影響信息，為原料藥存放及包材選擇提供指導(dǎo)信息。

A：原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)具體如何進(jìn)行？

B：強(qiáng)制降解試驗(yàn)的類型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類型。強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常僅需對一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度、濕度、氧化、光照對原料藥的影響。（1）酸/堿水解考察條件的設(shè)置主要考慮因素酸/堿溶液的濃度（或pH值）、考察的溫度與時(shí)間，具體考察條件需根據(jù)藥品特點(diǎn)，特別是分析藥物結(jié)構(gòu)中含有的水解基團(tuán)及其所處的電子和空間位阻環(huán)境。如對于含有羧酸酯的藥物，其可能對堿水解十分敏感，就可使用較低濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫條件下進(jìn)行考察即可。而同樣對于含有羧酸酯的藥物，如果所處空間環(huán)境位阻較大，如叔丁基酯，可能水解條件需適當(dāng)加強(qiáng)。常用水解考察條件包括：0.1~1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察，如60℃/2d。（2）光照降解光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)的條件設(shè)置在ICHQ1B中有較明確規(guī)定，可分別在樣品均質(zhì)化或溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，一般要求總照度不低于1.2×106Lux·h（冷白光燈）或近紫外能量不低于200（w·h）/m2（紫外燈），如254或365nm光源照射24h。（3）高溫降解對于熱降解，一般遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius）方程，即隨溫度升高降解速率加快。高溫降解試驗(yàn)即運(yùn)用這一原理，通過設(shè)置較高的考察溫度在較短的時(shí)間內(nèi)獲得藥品的降解信息。具體考察溫度和時(shí)間需根據(jù)藥品特點(diǎn)，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定，常見如80℃/10d，130℃/8h。（4）氧化降解需考慮試驗(yàn)條件的劇烈程度以及不同氧化機(jī)制的類型，采用適宜的氧化條件進(jìn)行考察，如對于親核氧化，采用0.1%~3%的過氧化氫為氧化劑/中性溶液中/室溫/7d；對于自由基介導(dǎo)的氧化，采用偶氮類（如AIBN）或過氧化物（如BPO）引發(fā)/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d，或溶解于金屬離子的鹽溶液（如50mmol/L的硫酸亞鐵溶液）中/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d。

A：Q1A中關(guān)于原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的選擇有什么要求？

B：原料藥及制劑都應(yīng)提供至少三個(gè)批次樣品的穩(wěn)定性資料，原料藥應(yīng)是中試規(guī)模生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)的相同，應(yīng)能代表規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)的產(chǎn)品的質(zhì)量。穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)放置在與貯存和銷售相同或相似的包裝容器中。制劑要求與擬上市產(chǎn)品具有相同處方、工藝、質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和包裝，包括內(nèi)包裝和容器上的標(biāo)簽。制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，除非應(yīng)用了括號法和矩陣法設(shè)計(jì)。

A：對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，Q1A是如何指導(dǎo)的？

B：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就是一系列的試驗(yàn)、參考分析方法和建議認(rèn)可的限度要求。穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化、可能影響其質(zhì)量、安全性和（或）有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物和微生物特性，制劑還應(yīng)包括保護(hù)劑含量（如抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證能指示穩(wěn)定性的分析方法。

A：對于穩(wěn)定性研究試驗(yàn)頻率，又是如何規(guī)定的？

B：對于長期試驗(yàn)，試驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確定原料藥或制劑的穩(wěn)定性狀況。

對建議復(fù)驗(yàn)期或貨架期至少為12個(gè)月的原料藥或制劑，在長期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期期滿。在加速試驗(yàn)放置條件下為期六個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）的試驗(yàn)。根據(jù)研究開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會接近顯著變化限度，則應(yīng)在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)加速試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的研究，其中至少包括初次和末次的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12個(gè)月）的試驗(yàn)。

A：對于原料藥及制劑穩(wěn)定性研究放置條件有什么要求？

B：原料藥與制劑應(yīng)在一定的放置條件下進(jìn)行考察，以考察其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)也考察其對濕度的敏感性。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長短要充分考慮到藥物的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過程。除另有規(guī)定外，原料藥及制劑長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)的中間試驗(yàn)放置條件應(yīng)采用表Q-1所示的“一般情況”下的放置條件。

A：對于擬冷藏、擬冷凍貯藏、擬在-20℃以下貯藏的原料藥和制劑的放置條件是如何要求的？

B：擬冷藏、擬冷凍貯藏的原料藥和制劑的放置條件如表Q-2、表Q-3所示。對于擬在-20℃以下貯藏的原料藥和制劑應(yīng)酌情處理。

另外，對于包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。而對于包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性考察外，應(yīng)考察潛在的失水性。這種考察可在低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

A：當(dāng)申報(bào)批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無法涵蓋所建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期時(shí)，要承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。具體是如何規(guī)定的？

B：具體而言，需進(jìn)行穩(wěn)定性承諾的有以下三種情況。（1）如果原料藥或制劑遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至復(fù)驗(yàn)期或貨架期，應(yīng)承諾繼續(xù)研究直到建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期，制劑還應(yīng)進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。（2）如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究直到建議的復(fù)驗(yàn)期或貨架期，制劑還應(yīng)進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)，并補(bǔ)充試驗(yàn)的批次到至少三批。（3）如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的復(fù)驗(yàn)期及貨架期，制劑還應(yīng)進(jìn)行六個(gè)月的加速試驗(yàn)。一般來說，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。

A：原料藥及制劑應(yīng)按照相應(yīng)的國家和地區(qū)的要求，在標(biāo)簽上說明貯藏條件。關(guān)于說明書和標(biāo)簽，具體是如何要求的？

B：標(biāo)簽上的貯藏條件應(yīng)建立在穩(wěn)定性評價(jià)的基礎(chǔ)上。必要時(shí)，應(yīng)有特殊說明，尤其是對不能冷凍的原料藥及制劑。另外，應(yīng)避免使用像“環(huán)境條件”或“室溫”這一類術(shù)語。原料藥如有必要，應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明復(fù)驗(yàn)日期，制劑應(yīng)注明失效日期。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《ICH基礎(chǔ)知識500問》）