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自然界中酶促反應(yīng)對有機官能團反應(yīng)性的精妙控制，激勵合成化學(xué)家不斷拓展和延伸研究的邊界。鑒于研究團隊在復(fù)雜天然產(chǎn)物仿生合成領(lǐng)域創(chuàng)新性的成果，上海有機所洪然課題組受邀在美國化學(xué)會 Accounts of Chemical Research 上撰寫述評，系統(tǒng)總結(jié)了研究團隊在蘭卡菌素仿生合成策略的探索過程以及在發(fā)散性合成、結(jié)構(gòu)鑒定與修正方面所取得的成果（Acc. Chem. Res. 2021, 54, DOI: 10.1021/acs.accounts.1c00340）（圖示）。蘭卡菌素類抗生素（lankacidins）是從數(shù)種鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的一類含十七元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的聚酮肽雜合類天然產(chǎn)物，具有獨特的抗菌、抗腫瘤和抗寄生蟲活性。其中l(wèi)ankacidin A（西地霉素）已被武田制藥（Takeda）開發(fā)成獸用藥物。

圖示：蘭卡菌素家族（lankacidins）的生源關(guān)系、仿生合成和結(jié)構(gòu)修正

在實驗室中非酶條件下重現(xiàn)生源合成中特定的反應(yīng)選擇性，需要精準設(shè)計相互匹配的反應(yīng)官能團。比如，對于關(guān)鍵的仿生曼尼奇大環(huán)成環(huán)反應(yīng)，不僅需要解決長鏈N-乳酰基-1-氮雜己三烯活性中間體的化學(xué)合成難題，還需要在克服包括雙鍵異構(gòu)化、烯胺化互變異構(gòu)、水解在內(nèi)的眾多副反應(yīng)，仿生的大環(huán)環(huán)化才有可能獲得正確C2/C18立體化學(xué)的產(chǎn)物。通過大量的實驗探索，研究團隊最終發(fā)展了基于N,O-縮醛熱裂解的串聯(lián)曼尼奇反應(yīng)方法，順利實現(xiàn)了這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)化并獲得了與酶促反應(yīng)相一致的立體選擇性（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939）。在以最長線性步驟8？12步完成了該家族6個天然產(chǎn)物的發(fā)散式合成的同時，還促成了isolankacidinol的合成以及立體化學(xué)修正（J. Org. Chem. 2020, 85, 13818），并結(jié)合文獻數(shù)據(jù)首次證實了lankacyclinol的另一個C2/C18-順式非對映異構(gòu)體也是天然產(chǎn)物（J. Org. Chem. 2021, 81, 10991）。

基于化學(xué)原理進一步修正生源合成假說，結(jié)合模塊化設(shè)計，快速構(gòu)建了數(shù)種噁唑啉酮立體異構(gòu)體長鏈，最終修正了2,18-seco-lankacidinol A原先報道的大環(huán)骨架結(jié)構(gòu)并確定了其C4/C5/C18的立體化學(xué)（Org. Lett. 2020, 22, 3785）。通過后期各種官能團化烯基錫片段的引入，還發(fā)散性地實現(xiàn)了其他長鏈家族成員2,18-seco-lankacidinol B、生物合成中間體LC-KA05和LC-KA05-2的合成。研究團隊發(fā)現(xiàn)原始報道的LC-KA05-2中六元環(huán)內(nèi)酯片段同樣需要修正（Tetrahedron 2021, 86, 132141）。蘭卡菌素合成中仿生策略的實施不但極大地提高了化學(xué)合成效率，佐證了文獻提出的生源合成假說的化學(xué)可行性，還能夠獲得若干生物合成相關(guān)結(jié)構(gòu)類似物，從而為已有家族成員的結(jié)構(gòu)修正和新天然產(chǎn)物的預(yù)測提供了有效方法。這項工作為深入探索蘭卡菌素家族抗生素的生物合成機制和構(gòu)效關(guān)系提供了有力的支持。

上述研究工作得到科技部重點研發(fā)計劃（合成生物學(xué)專項）、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中科院前沿科學(xué)重點研究項目的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.1c00340 

參考資料：http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202109/t20210902_6180339.html