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近期，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院王玉記教授團隊在《Journal of Nanobiotechnology》上發(fā)表題為“A dual-targeting ruthenium nanodrug that inhibits primary tumor growth and lung metastasis via the PARP/ATM pathway”的研究論文。該研究報道了一種新的雙靶向釕絡(luò)合物2b，通過增強滲透性和保留性效應(yīng)以及轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用來靶向腫瘤位點，進而發(fā)揮抗腫瘤原位生長和抗轉(zhuǎn)移特性。藥學(xué)院博士研究生盧玉為第一作者，王玉記教授為通訊作者。

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥類型，順鉑等鉑類抗腫瘤藥物是肺癌治療中應(yīng)用最廣的廣譜抗腫瘤藥物，但其不良反應(yīng)嚴重，亟待新的鉑替代藥物。與鉑同主族的金屬釕(Ⅱ)絡(luò)合物NAMI-A副作用相對較小，在I期臨床中顯示出抑制毛細血管新生和抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移的活性，但并未能抑制原發(fā)性腫瘤生長，因而，如何把釕絡(luò)合物再連接上具有抗腫瘤生長特性的活性成分、使其具備抗腫瘤原位生長及抗轉(zhuǎn)移“雙活性”的藥物，成為腫瘤藥開發(fā)熱點。

王玉記教授團隊長期從事抗腫瘤血栓藥及納米藥物的設(shè)計、合成和藥效學(xué)研究。團隊前期研究顯示，中藥有效成分咔啉生物堿具有抗腫瘤活性，同時也有部分文獻提示，將咔啉與釕(II)絡(luò)合獲得的一系列絡(luò)合物具有抗原發(fā)腫瘤生長的作用，但如何將該類藥物開發(fā)成抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移特性的雙靶向藥物呢？團隊從主動靶向與被動靶向相結(jié)合以及四價釕前藥的角度出發(fā)，設(shè)計并制備了雙靶向釕（IV）絡(luò)合物2b。通過增強滲透性和保留性（EPR）效應(yīng)以及轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TF/TFR）相互作用來靶向腫瘤部位。TF是一種控制細胞外鐵水平的糖蛋白，可逆地結(jié)合多價離子，包括鐵、銅、鈷和釕。癌細胞中的TFR表達比正常細胞高100倍。這種絡(luò)合物由釕絡(luò)合咔啉羧酸和四個氯離子組成，可自組裝形成球狀納米顆粒，氯離子作為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合單元同時咔啉羧酸的引入可以增強釕絡(luò)合物的DNA結(jié)合能力。在Lewis 肺癌小鼠模型中，該絡(luò)合物顯著靶向累積在原發(fā)腫瘤組織中，且明顯抑制原發(fā)性腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移。機制研究顯示，該釕絡(luò)合物可選擇性進入腫瘤細胞的細胞核、并與DNA相互作用，引起DNA的斷裂以及修復(fù)障礙，從而引發(fā)細胞周期阻滯和細胞凋亡；另一方面，該絡(luò)合物也可以抑制毛細血管新生，從而抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。藥代動力學(xué)及體內(nèi)安全性評價研究表明，釕絡(luò)合物主要存在于血漿中，并且不會引起骨髓抑制及肝/腎毒性。

上述研究為鉑替代藥物以及抗腫瘤原位生長及抗轉(zhuǎn)移“雙活性”藥物的研發(fā)開辟了新思路，為肺癌治療提供了一種新的候選藥物。

該研究獲得北京市高校高水平人才引進與培養(yǎng)項目-北京長城學(xué)者項目（CIT&TCD 20180332）資助。

王玉記，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，主要從事抗腫瘤、抗血栓等藥物的設(shè)計、合成和藥效學(xué)研究。作為項目負責(zé)人曾主持科技部863青年科學(xué)家項目，國家自然科學(xué)基金委面上項目等。已在國際期刊發(fā)表論文60余篇，作為第一作者或責(zé)任作者發(fā)表文章17篇；申請中國發(fā)明專利340余項，其中111項授權(quán)；申請1項美國專利并獲授權(quán)。獲得北京長城學(xué)者項目、北京市科技新星，北京市高創(chuàng)計劃“青年拔尖人才”項目等十余項省部級以上項目資助，現(xiàn)有專利轉(zhuǎn)化一項，合同金額300萬元。

參考資料：http://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/111111.htm