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近期，山東大學藥學院王鳳山教授團隊的最新研究成果 “Improve Stability of Bioactive Peptides by Enzymatic Modular Synthesis of Peptides with O?Linked Sialyl Lewis x” 在美國化學會期刊ACS catalysis (IF: 13.084)上發(fā)表。王鳳山教授為該論文的通訊作者，博士生鄭小菊為第一作者，山東大學為唯一通訊單位。

多肽具有廣泛的生物活性，多肽類藥物涉及的治療領域包括降血糖、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗新生血管生成、免疫調(diào)節(jié)等。多肽的分子量介于小分子和蛋白質(zhì)藥物之間，與二者相比其具有活性高、免疫原性低等優(yōu)勢，但多肽有在生理條件下不穩(wěn)定和受體選擇性差等缺陷，所以近年來上市的多肽類藥物中經(jīng)修飾的多肽占比越來越高，其中糖基化修飾是當前多肽類藥物研究的點，因為糖鏈既能增加多肽、蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，又能利用糖鏈的靶向性結合賦予多肽類藥物的靶向性。Sialyl Lewis x (sLex)四糖是腫瘤細胞表面的寡糖結構單元，能夠與內(nèi)皮細胞上E-選擇素結合，與多肽結合可將其遞送至內(nèi)皮細胞或腫瘤細胞附近。王鳳山團隊期望建立一種多肽糖基化修飾方法，以實現(xiàn)結合多肽的快速、高效、綠色的糖基化修飾。

本研究建立了一種非常有效的酶法模塊化組裝策略，實現(xiàn)了多肽的sLex (Siaα2–3Galβ1–4(Fucα1–3)GlcNAcβ1–R)糖基化修飾，合成糖肽的量達到了制備或半制備的規(guī)模。該糖基化修飾策略是，在多肽的N端、C端或兩個活性多肽的中間，連接上O-糖基轉移酶ncOGT能夠識別的最短多肽序列VPVSRA，通過多步酶模塊化反應連接上sLex。第一個單糖GlcNAc在酶模塊化1（EM1）的催化作用下，通過O-糖苷鍵連接到多肽VPVSRA的Ser上；其它的三個糖分別在酶模塊化2、酶模塊化3和酶模塊化4（EM2?EM4）的作用下，依次連接延長形成sLex四糖。

研究選用了兩種不同功能的多肽作為模式肽，抗血管生成多肽ES2和抗腫瘤多肽citropin1.1，進行了糖基化修飾。體外HUVEC血管形成實驗和抗腫瘤細胞HepG2增殖實驗證實，多肽被修飾后其原本的生物學活性沒有受到影響。修飾后的糖肽ES2-sLex能與E-選擇素結合，在人血清中的半衰期較未修飾的多肽提高了64倍。

王鳳山教授課題組研究方向涉及蛋白質(zhì)、多肽、多糖與寡糖類藥物，本論文是將多肽、多糖研究思路與技術相結合的一個結果。這種酶法糖基化修飾活性多肽的策略為多肽的糖基化修飾提供了一個普適的方案，能夠使多肽的體內(nèi)穩(wěn)定性提高，且能將藥物帶到靶標部位更好地發(fā)揮作用。

本研究獲得了2015年省科技重大專項（重大關鍵技術）和科技部“科技助力經(jīng)濟2020”重點專項資助的支持。

    論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c00955