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在藥物研發(fā)過程中，從頭合成藥物分子，成為其進展的限速步驟，并且有違綠色化學所提倡的原子經(jīng)濟性原則。研究表明，通過在先導化合物或候選藥物中引入某些官能團后，不僅可以改變?nèi)芙庑院痛x穩(wěn)定性等，還可以改變其與靶標的親和力，顯著提高生物活性。在藥物結(jié)構(gòu)中碳氫鍵幾乎是普遍存在的，開發(fā)高選擇性的方法將這些鍵官能團化，能夠快速且高效地合成結(jié)構(gòu)類似的新的化學實體，從而簡化藥物的開發(fā)。因此，后期官能團化法在藥物開發(fā)中極具研究價值。含氮雜環(huán)化合物在藥物中很常見，60%經(jīng)美國FDA批準的藥物具有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。然而，現(xiàn)有的針對氮雜環(huán)的碳氫鍵功能化的方法仍然非常有限。

  近日，中山大學藥學院趙德鵬教授課題組在氮雜環(huán)的碳氫鍵功能化的研究中取得了重要進展，報道了一種以Cu作為催化劑的氮雜環(huán)α位碳氫鍵官能化反應，可成功應用于多種雜環(huán)、多肽以及藥物的官能化。該方法采用市售的催化劑，操作簡單，底物范圍廣泛（包含多種藥物中常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)），官能團兼容性高，并且在多個雜環(huán)的克級反應實驗中均取得了與小量實驗相近的收率，更加證明了該方法對藥物的合成后修飾具有較強的實用性。

圖1. 氮雜環(huán)α位碳氫鍵官能化反應

  同時，作者還在氮雜環(huán)藥物及多肽修飾方面進行了簡單的嘗試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是藥物（呋喃妥因和吲哚洛芬）、藥物前體（特地唑胺）還是多肽，均可通過該方法實現(xiàn)定點修飾并且得到不錯的收率（41%-97%）。

圖2. 藥物及多肽的后期官能化反應

  該研究成果近日發(fā)表在《Nature Communications》上（Copper catalyzed late-stage C(sp3)-H functionalization of nitrogen heterocycles. Chang, Z., Huang, J., Wang, S. Chen, G. Zhao, H. Wang, R. Zhao, D. Nat. Commun. 12, 4342 (2021)）。論文第一作者為中山大學藥學院博士研究生常喆，碩士生黃佳林、王思為第二和第三作者，通訊作者為趙德鵬教授和蘭州大學王銳院士。該研究工作得到了國家自然科學基金（21801260和21971267）、廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點實驗室(2019B030301005)、國家海外高層次引進人才項目、廣東省創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊引進計劃(2017ZT07C069)等的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24671-y