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偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在全球范圍內(nèi)波及超過10億人口，造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經(jīng)濟(jì)損失，在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病癥，給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

　　5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)疾病的重要靶點。其中，5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關(guān)。多年以來，靶向5-HT_1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風(fēng)險。2019年，美國FDA批準(zhǔn)了一種高選擇性靶向5-HT_1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT_1F受體的機(jī)理尚不明確。5-HT_1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結(jié)構(gòu)、功能以及選擇性藥物的作用機(jī)制的研究具有重要意義。

　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了5-HT_1F受體結(jié)合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了拉米替坦選擇性結(jié)合5-HT_1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。該成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT_1F–G protein complex”為題，于2021年7月8日在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上在線發(fā)表。

　　5-HT_1F屬于5-HT₁亞家族成員，但在同源性和配體激活效應(yīng)上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT_1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團(tuán)隊經(jīng)過純化、冷凍制樣和數(shù)據(jù)處理等條件摸索，突破了5-HT_1F受體-G蛋白復(fù)合物表達(dá)量低、復(fù)合物組裝不穩(wěn)定的技術(shù)瓶頸，最終獲得高質(zhì)量的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。5-HT_1F受體的胞外區(qū)附近結(jié)構(gòu)相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構(gòu)象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結(jié)合5-HT_1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖：a-b. 5-HT_1F-Gi-拉米替坦復(fù)合物的電鏡密度圖（a）和原子模型（b）；c. 拉米替坦的結(jié)合口袋示意圖；d. 拉米替坦與5-HT_1F受體的相互作用模式圖；e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT_1F受體具有高度選擇性。

　　徐華強(qiáng)課題組長期致力于在5-羥色胺家族受體的結(jié)構(gòu)與功能研究，并取得了一系列系統(tǒng)性的重要成果。該研究團(tuán)隊于2013年在Science上發(fā)表首個5-HT_1B受體的晶體結(jié)構(gòu)¹；于2018年在Cell Discovery上發(fā)表了首個拮抗?fàn)顟B(tài)的5-HT_1B受體結(jié)構(gòu)²；于2021年3月在Nature上發(fā)表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并首次揭示了5-HT受體的脂質(zhì)調(diào)控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機(jī)制³。該團(tuán)隊在5-HT_1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制上取得的成果，進(jìn)一步實現(xiàn)了5-HT受體系統(tǒng)研究領(lǐng)域的重要突破。

　　上海藥物所和上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨和研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者；上海藥物所徐華強(qiáng)研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市市級科技重大專項、國家自然科學(xué)基金和國家科技重大專項的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4 

1.Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science 340, 610-614, doi:10.1126/science.1232807 (2013).

2.Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT_1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell Discov 4, 12, doi:10.1038/s41421-018-0009-2 (2018).

3.Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8 (2021).

原文鏈接：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202107/t20210713_6131253.html