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氮雜環(huán)卡賓是一類獨特的有機小分子催化劑，其催化的反應往往具有無金屬參與、反應條件溫和和極性翻轉等諸多特點, 使其廣泛用于對醛或酯等化合物的羰基碳、α-碳及β-碳的活化、stetter反應和多種環(huán)化反應中，但有關含有氫鍵供體的雙官能團氮雜環(huán)卡賓的研究卻鮮有報道。

近日，香港科技大學黃湧教授和深圳灣實驗室陳杰安研究員合作報道了新型骨架的雙官能團氮雜環(huán)卡賓催化氮雜Michael加成反應。相關成果發(fā)表在ACS catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c01908）。

圖1 雙官能團有機催化劑。圖片來源：ACS catal.

作者以β-三氟甲基烯酮（1a）和N-(芐氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）作為反應底物，對催化劑進行了篩選（圖2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)分別以A、B和C為催化劑時，反應以10%-98%的NMR產率得到α-三氟甲基化胺，但產物的ee值均為0%，意味著反應沒有立體選擇性。接著，作者在相同反應條件下，以含有氫鍵供體的預催化劑D為催化劑時，發(fā)現(xiàn)反應能以46%的NMR產率和76%的ee值得到產物3a，說明氫鍵供體對于烯酮的立體選擇性有很大的影響。最后，作者又依次引入了催化劑E、F、H、I和J，發(fā)現(xiàn)當使用含有硫脲結構的催化劑F、H和I時，反應表現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性，但產率各不相同。緊接著，作者基于篩選的催化劑F對其余反應條件進行了篩選。最終，作者確定了以F（20 mol％）為催化劑、LiHMDS（16 mol％）為強堿和甲苯為溶劑的反應條件。

圖2 反應條件篩選。圖片來源：ACS catal.

在最優(yōu)反應條件下，作者考察了β-三氟甲基烯酮底物的官能團兼容性（圖 3）。結果顯示，苯環(huán)帶有甲基、甲氧基、三氟甲基、苯基和鹵素等取代基的β-三氟甲基烯酮底物均可與2發(fā)生反應，以88%-96%的分離產率和高立體選擇性得到加成產物（3a-3j），當Ar為萘環(huán)或9H-芴環(huán)時，反應同樣能以優(yōu)異的產率和立體選擇性得到目標產物3n和3o（86%-89%）。此外，該反應還能耐受含有芳香雜環(huán)的β-三氟甲基烯酮底物，能以89%-94%的分離產率和83%-98%的ee值得到加成產物（3p-3aa）。作者還發(fā)現(xiàn)除三氟甲基外，對于含有其他β-位氟化烷基的底物，反應同樣能以優(yōu)異的產率和高立體選擇性得到加成產物（3ab-3ac）。

圖3 β-三氟甲基烯酮底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

接下來，作者考察了含有兩個氫鍵受體的β-酯基烯酮底物的適用范圍（圖 4）。作者發(fā)現(xiàn)Ar為苯并噻吩時，β-酯基烯酮底物能與2發(fā)生反應，以96%的分離產率和90%的ee值得到加成產物（5a），但將催化劑F替換為催化劑A、I或J時，發(fā)現(xiàn)反應產率和ee值均出現(xiàn)不同程度的降低，甚至沒有觀察到產物的生成。此外，該反應同樣能耐受含有苯環(huán)、噻吩環(huán)和噻唑環(huán)的β-酯基烯酮底物，能以83%-98%的分離產率和76%-93%的ee值得到加成產物（5b-5d）。作者還發(fā)現(xiàn)除甲酸甲酯基外，對于含有復雜側鏈的烯酮底物，反應同樣能以54%-87%的產率和高立體選擇性得到加成產物（5f-5g）。

圖4 β-酯基烯酮底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

為了進一步拓展反應的適用范圍，作者又考察了β-三氟甲基磺?；N底物的官能團兼容性（圖 5）。首先，當Ar為苯甲基時，反應能以85%的分離產率和93%的ee值得到加成產物7a，與上述兩類底物相同，在催化劑替換為A、I或J時，反應也不發(fā)生。除此之外，該反應同樣能耐受含有甲氧基和鹵素取代基的苯環(huán)或吡啶環(huán)的β-三氟甲基磺?；N底物，能以良好的分離產率和優(yōu)異的ee值得到目標產物（7b-7i）。除三氟甲基外，對于β位為其他氟化烷基的磺?；N底物，反應同樣能以80%-82%的產率和90%-94%的ee值得到加成產物（7j-7k），但β-位為甲基時，反應產率僅為35%，且ee值為72%。

圖5 β-三氟甲基磺?；N底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

在探討完底物適用性后，作者對該反應的實用性進行了研究（圖6）。首先，作者利用β-三氟甲基烯酮底物（1a）和N-(芐氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）在F為催化劑的條件下反應，能以83%的產率和92%的ee值得到克級規(guī)模產物3a，再經三氟醋酸和六羰基鉬兩步水解得到手性氨基化合物9（圖6A）。此外，作者對3a中的羰基進行了衍生化研究，分別與羥胺、DAST和L-Selectride發(fā)生反應能以優(yōu)異的立體選擇性得到肟化產物10、五氟產物11和1,3-羥胺12（圖6B）。衍生化研究說明了加成產物可以作為中間體來合成其他結構，進一步證明了該合成方法的實用價值。

圖6 β-三氟甲基磺?；N底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

為了研究反應機理，作者進行了一系列NMR實驗（圖7）。首先，作者在體系中加入LiHMDS，發(fā)現(xiàn)預催化劑F中的3個酸性質子均消失了，說明共軛堿性位點中存在動態(tài)質子交換，并通過安息香縮合反應驗證了這一猜測。接著，作者將F中的S原子替換成O原子得到新催化劑G，其兩個NHs可作為兩個氫鍵供體使其反應過渡態(tài)高度有序。此外，相比于G缺少一個氨基的酰胺催化劑L，其反應ee值僅為65%，說明兩個氫鍵對于反應的對映選擇性是至關重要的。最后，作者嘗試利用甲基將三唑鎓鹽的C-2位封閉得到催化劑K，但其反應活性非常差，反應產率僅為9%。

圖7 NMR實驗。圖片來源：ACS catal.

小結：香港科技大學黃湧教授和深圳灣實驗室陳杰安研究員合作報道了一種新型骨架的雙官能團氮雜環(huán)卡賓催化氮雜Michael加成反應。該反應不僅條件溫和、官能團兼容性好以及立體選擇性高，且加成產物可通過簡單衍生化得到復雜產物，在藥物化學和有機合成中均具有一定實用性。