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代謝型谷氨酸受體（Metabotropic glutamate receptor, mGlu）屬于C類G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）家族，是人體內最重要的神經遞質受體之一。目前在人體內共發(fā)現了8種代謝型谷氨酸受體（mGlu1-8），其功能涉及學習、記憶、情緒以及疼痛感知等，是阿爾茲海默癥和精神分裂癥等疾病的治療靶點。然而，迄今尚無靶向這類受體的藥物成功上市，因此其結構與功能研究對精神神經系統疾病的新藥創(chuàng)制具有重要意義。與其它類型的GPCR相比，mGlu等C類GPCR具有獨特的激活機制，受體必須形成同源或異源二聚體才能行使功能。但是，長期以來不同類型二聚化對于受體活性的調控機制和該類受體如何激活G蛋白等細胞內效應蛋白一直不清楚。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組、王明偉研究組和柳紅研究組聯合中國科學院生物物理研究所孫飛研究組和華中科技大學劉劍峰研究組，在C類GPCR結構與功能的研究領域取得了一系列重要進展：解析了多種人源代謝型谷氨酸受體處于不同功能和不同二聚化狀態(tài)下的三維結構，包括處于非激活態(tài)的mGlu2同源二聚體、mGlu7同源二聚體和mGlu2-mGlu7異源二聚體、處于激活中間態(tài)的mGlu2同源二聚體以及處于完全激動態(tài)的mGlu2和mGlu4分別與G蛋白的復合物等。此外，他們還解析了mGlu2跨膜結構域分別與兩種負性變構調節(jié)劑（Negative allosteric modulator, NAM）結合的復合物結構，并在此基礎上開展了系統的功能研究。這是首次對代謝型谷氨酸受體從非活化到完全活化狀態(tài)精細構象變化過程的全面闡釋，并揭示了其同源和異源二聚體復雜的信號轉導模式，為深入認識該類受體在中樞神經系統中的功能調控機理提供了重要的依據，對于全面認識C類GPCR的信號轉導機制具有重大意義。兩篇相關研究論文于倫敦時間2021年6月16日下午16時在國際頂級學術期刊Nature上“背靠背”在線發(fā)表。

　　以往的研究表明，C類GPCR二聚體通過調節(jié)兩個亞基間的相對構象調控受體的功能。此次，上海藥物所的聯合研究團隊通過解析不同代謝型谷氨酸受體的結構，發(fā)現不同受體以不同方式形成同源二聚體將各自構象穩(wěn)定在非活化狀態(tài)。與之前測定的mGlu5結構類似，mGlu7的非激活態(tài)結構呈現一個完全開放的構象，兩個亞基的跨膜結構域之間距離較遠，沒有直接接觸。與此不同，mGlu2二聚體中的兩個跨膜結構域彼此靠近，通過各自的第四跨膜螺旋（TM4）形成緊密的相互作用。利用氨基酸突變和細胞信號轉導實驗，研究人員證實mGlu2中的這一二聚體界面是該受體亞型特有的，對于穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用。這一發(fā)現展示了該類受體功能調控模式的多樣性。

　　與激動劑結合后，受體由非激活態(tài)向激活態(tài)轉變?；趍Glu2分別處于非激活態(tài)、激活中間態(tài)和完全激活態(tài)的結構，該研究團隊首次完整闡釋了代謝型谷氨酸受體在整個活化過程中的精細構象變化，為深入理解C類GPCR的激活機制提供了關鍵信息。受體胞外結構域與激動劑結合后，其構象由開放狀態(tài)轉變?yōu)殚]合狀態(tài)，帶動跨膜結構域大幅度扭轉，使兩個亞基間的作用界面從TM4-TM4轉換為TM6-TM6對稱界面；當受體與G蛋白結合時，跨膜結構域進一步扭轉，使其中一個亞基的TM5和TM6與另外一個亞基的TM1、TM6和TM7形成一個非對稱二聚體界面。進一步的功能研究表明，這種非對稱二聚化對于受體激活至關重要，揭示了受體二聚化對其功能調控的精細機制。研究人員還在mGlu4完全激活態(tài)結構中發(fā)現了類似的二聚化形式，提示不同代謝型谷氨酸受體可能采用相同的活性調控模式。

　　該研究的另外一項突破是首次為研究代謝型谷氨酸受體的非對稱激活機制提供了直接依據。以往的研究結果顯示，只有mGlu二聚體中兩個亞基的胞外結構域都與激動劑結合時受體才能被完全激活，但最終只有其中一個亞基的跨膜結構域可與G蛋白偶聯，這種非對稱信號轉導機制一直未被準確闡明。mGlu2和mGlu4與G蛋白的復合物結構顯示，受體以形成非對稱二聚體的方式使兩個亞基處于不同的作用環(huán)境，影響它們內部的構象重排，導致僅有一個亞基適于結合G蛋白；此外，G蛋白與其中一個亞基結合后，通過形成空間位阻，阻礙另外一個亞基與G蛋白的結合。

　　以往的研究結果顯示， A類和B類GPCR被激活后，TM6向外大幅度遷移，在受體胞內側區(qū)域形成一個較深的結合口袋與G蛋白結合。與此完全不同，mGlu2和mGlu4與G蛋白結合時，受體的TM6并未向外遷移，G蛋白的C末端斜靠在一個由受體胞內側環(huán)區(qū)構成的淺槽內，與其他類型GPCR的G蛋白結合模式差異巨大，充分體現了GPCR信號轉導機制的特異性和多樣化。

　　此外，聯合研究團隊還對mGlu異源二聚體的組裝和功能調控機制進行了探索。通過對mGlu2-mGlu7異源二聚體開展結構研究，并結合細胞內信號轉導、二硫鍵交聯和熒光共振能量轉移實驗等多種技術手段，發(fā)現在該異源二聚體中mGlu7對于二聚體組裝和信號轉導發(fā)揮主導作用。這是首次為mGlu異源二聚化研究提供的結構信息，對于進一步認識該家族受體異源二聚化分子調控機理奠定了堅實的基礎。

　　其中一篇研究論文的第一作者是上海藥物所博士生林淑玲、副研究員韓碩和實驗師蔡曉慶。另外一篇研究論文的第一作者是中國科學院大學杭州高等研究院博士后杜娟、上海藥物所博士生王德健和林淑玲、中國科學院生物物理研究所博士生范宏成和臺林華以及華中科技大學講師許嬋娟。該項目主要合作者還包括上海藥物所楊德華研究員和周宇研究員、法國功能基因研究所Jean-Philippe Pin教授和Philippe Rondard教授等。兩項研究工作分別獲得國家科技部、國家自然科學基金委員會和中國科學院等的經費支持。

　　圖片：代謝型谷氨酸受體結構示意圖。代謝型谷氨酸受體在神經元興奮中發(fā)揮關鍵作用，是神經精神系統疾病的重要治療靶點。圖中處于不同功能狀態(tài)的三個mGlu2結構用綠色飄帶圖表示，從左上到右下依次為非激活態(tài)、激活中間態(tài)和完全激活態(tài)。完全激活態(tài)結構中的G蛋白的三個亞基分別用橙色、灰色和藍色表示。（圖片由中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組提供）

 　　全文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-03495-2

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-03641-w