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手性環(huán)戊烯酮是不對稱反應(yīng)中關(guān)鍵的中間體并存在于許多天然產(chǎn)物和藥物中，因此，手性環(huán)戊烯酮的不對稱合成受到化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。Nazarov環(huán)化反應(yīng)是一種經(jīng)典的4π電環(huán)化反應(yīng)，被認為是一步合成手性環(huán)戊烯酮的重要方法之一。近些年，關(guān)于Nazarov環(huán)化反應(yīng)的報道已經(jīng)取得了不錯的進展，但通過極易發(fā)生重排或β-氫消除的碳正離子中間體的Nazarov環(huán)化反應(yīng)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。通過在二烯酮底物中引入環(huán)狀烯烴部分或在它們的雙鍵兩邊分別引入給電子基團和吸電子基團來增強碳正離子的穩(wěn)定性，這為通過碳正離子中間體發(fā)生Nazarov環(huán)化反應(yīng)提供了可能的解決方法（Scheme 1a&1b）。但這兩種策略的底物范圍都比較局限，且均不能有效地合成α-烷基-α'-芳基環(huán)戊烯酮（CPK1）、α,α'-二烷基或α,α'-二芳基環(huán)戊烯酮（CPK2或CPK3）、α-烯基或α-炔基環(huán)戊烯酮（CPK4或CPK5）等α,α'-二取代環(huán)戊烯酮（Scheme 1c）。因此，發(fā)展新的能精確控制Nazarov反應(yīng)區(qū)域和立體選擇性的環(huán)戊烯酮的合成方法仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。

早在1982年，Denmark教授和Jones教授團隊就報道了硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)。若將硅基團連接到二烯酮底物上則可以利用β-硅效應(yīng)來穩(wěn)定碳正離子中間體。這種策略能有效地解決上述反應(yīng)中提到的底物范圍局限的問題，但硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)通常需要等化學(xué)當量的強Lewis酸或Br?nsted酸來催化反應(yīng)，且還沒有關(guān)于硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)用于合成手性環(huán)戊烯酮的報道。基于上述背景研究，南開大學(xué)朱守非教授報道了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮（Scheme 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以β-甲硅烷基二烯酮1aa為模板底物，通過對手性Br?nsted酸、非手性Lewis酸以及質(zhì)子源等條件進行篩選，確定最優(yōu)條件為（Table 1）： 6 mol %手性螺磷酸(R)-3d為最優(yōu)Br?nsted酸，5 mol % Zn(OTf)₂為Lewis酸，1.1 eq. 苯酚為質(zhì)子源，DCE為溶劑，在40 ℃條件下反應(yīng)12 h，反應(yīng)能以92%的收率和93%的對映選擇性得到產(chǎn)物2aa。為了闡明Zn(OTf)₂和手性螺磷酸(S)-3d在反應(yīng)中的作用，作者進行了一系列對照實驗。標準條件下，不加(R)-3d，該反應(yīng)也能進行但反應(yīng)收率明顯降低（entry 19）。這個結(jié)果表明手性螺磷酸能明顯增強反應(yīng)速率。若反應(yīng)中只加(R)-3d，反應(yīng)不能正常進行（entry 20）。若反應(yīng)中只加(R)-3d的鈉鹽，作者檢測到有少量的產(chǎn)物生成（entry 21）。上述結(jié)果表明(R)-3d的鋅鹽由于其自身較大的空間位阻或低Lewis酸性而不能有效地活化1aa。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對β-甲硅烷基二烯酮1的底物范圍進行了考察（Table 2）。β-甲硅烷基二烯酮的R¹取代基無論是各種取代的苯基、萘基、雜芳環(huán)、各種烷基取代還是炔基、烯基等官能團取代，該反應(yīng)均能較好的進行，并以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。當R¹為苯基，R²為各種線狀烷基、支鏈烷基、環(huán)狀烷基、官能團化的烷基、芐基以及芳基時，反應(yīng)也能正常進行，能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外，當R³和R⁴不為氫時，該類底物也能適應(yīng)反應(yīng)條件，仍能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性以及適當?shù)姆菍τ尺x擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，2aa的絕對構(gòu)型通過單晶結(jié)構(gòu)確定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進行了一系列衍生反應(yīng)（Scheme 2）。2aa可作為Michael受體發(fā)生Mukaiyama?Michael加成反應(yīng)，能以高區(qū)域選擇性和對映選擇性得到烯醇甲硅烷基醚5。同時，2aa可發(fā)生Schmidt反應(yīng)轉(zhuǎn)化為δ-內(nèi)酰胺6。此外，2aa可被還原為烯丙醇7。在高溫條件下，7發(fā)生Eschenmoser-Claisen重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為具有兩個手性中心化合物8。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步闡明機理，作者考察了硅基團對反應(yīng)的影響（Scheme 3）。增加甲硅烷基取代基的大小，反應(yīng)的收率和對映選擇性明顯降低。同時，甲硅烷基與雙鍵的順/反構(gòu)型也會影響反應(yīng)的對映選擇性（Scheme 3a）。此外，作者通過改變反應(yīng)物的濃度以及原位紅外光譜測定反應(yīng)速率來探究反應(yīng)的動力學(xué)過程（Scheme 3b）。從圖中可以看出，其它條件不變，隨著(S)-3d的濃度逐漸增大，反應(yīng)的速率保持不變。但隨著底物、Zn(OTf)₂或苯酚的濃度逐漸增大，反應(yīng)的速率均逐漸加快。這個結(jié)果表明該反應(yīng)的速率取決于Zn(OTf)₂和3d的比例，即當Zn(OTf)₂的濃度小于3d的濃度時，底物和苯酚參與反應(yīng)的限速步驟（r = k[1aa][PhOH]），而當Zn(OTf)₂的濃度大于3d的濃度，底物、苯酚和Zn(OTf)₂參與反應(yīng)的限速步驟（r = k[1aa][Zn(OTf)₂][PhOH]）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結(jié)果，作者推測反應(yīng)機理（Scheme 4）：首先，底物1aa被Zn(OTf)₂和PhOH活化發(fā)生4π電環(huán)化反應(yīng)反應(yīng)，生成碳正離子烯醇中間體INT-1。其中，甲硅烷基相對于絡(luò)合的苯酚有兩種構(gòu)型分別對應(yīng)中間體INT-1和INT-1'。在cis-構(gòu)型（INT-1）中，配位酚與甲硅烷基會發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為烯醇中間體INT-2。最后，在手性SPA作用下，INT-2發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成目標產(chǎn)物。在整個催化循環(huán)中，由于硅原子的獨特電子特性，碳正離子始終保持在甲硅烷基的β位，這是該反應(yīng)能保持高區(qū)域選擇性的根本原因。而最后的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程是該反應(yīng)對映選擇性的決定步驟。根據(jù)上述動力學(xué)研究結(jié)果，作者認為硅基的消除很可能反應(yīng)的決速步驟，而苯酚和Zn(OTf)₂均參與此步驟。當SPA的濃度超過Zn(OTf)₂的濃度時，SPA可能會通過絡(luò)合作用促進Zn(OTf)₂從INT-1中解離。雖然SPA沒有直接參與限速步驟，但它能顯著降低烯醇中間體發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程的能壘，從而加快反應(yīng)速率。但在trans-構(gòu)型（INT-1'）中，反應(yīng)則會生成烯醇鋅和苯酚氧鎓。因為苯酚氧鎓具有強酸性質(zhì)子，因此無需SPA（TS-1'），苯酚氧鎓就可以直接使烯醇鋅質(zhì)子化，從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物的低對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：南開大學(xué)朱守非教授團隊首次實現(xiàn)了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮。同時，機理研究顯示手性Br?nsted酸能促進烯醇中間體的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程從而實現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的高對映選擇性。