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針對實體瘤復發(fā)

手術是現(xiàn)代臨床上用于治療腫瘤患者的主要選擇，但是術后的腫瘤復發(fā)和腫瘤的轉移仍是導致癌癥病患死亡的主要原因。在實體瘤的手術切除中，由于缺乏精準的影像技術導航，通常臨床醫(yī)生會切除大于實際腫瘤體積的組織。即便這樣，由于很多腫瘤細胞具有較強的浸潤性和侵襲性，手術很難完全清除所有的腫瘤細胞。即使輔助化療或放療等治療手段，這些殘余的癌細胞仍然會在術后卷土重來。

近些年來腫瘤免疫治療成為臨床腫瘤治療的有效手段，取得了令人振奮的治療效果。CAR-T細胞作為“明星”療法，在血液腫瘤的治療中取得了巨大成功。美國FDA已經(jīng)批準了五款CAR-T細胞療法用于治療B細胞淋巴瘤等血液與多發(fā)性骨髓瘤。然而CAR-T細胞療法在治療實體瘤上卻遇到了很多的挫折，這在很大程度是由于實體瘤的生理屏障及腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性，抑制了CAR-T細胞的活性和生存率。

可植入“細胞倉庫”

那有什么方法能夠維持CAR-T細胞在腫瘤微環(huán)境的活性，發(fā)揮CAR-T細胞對實體腫瘤的殺傷能力呢？先前的很多研究指出，直接在腫瘤部位批量注射的CAR-T細胞會很快喪失活性并死亡。同時，除了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，腫瘤細胞本身也可以通過免疫檢查點抑制通路去逃逸T細胞的識別功能并抑制其殺傷能力。

基于這個思路，研究人員設計了一種基于“細胞倉庫”的細胞局部緩控釋技術，將兩種不同類型的細胞（CAR-T細胞和抗PD-L1抗體修飾的血小板）和包載IL-15細胞因子的納米顆粒同時裝載進一個生物相容性較好的可植入水凝膠中，通過水凝膠的緩釋能力實現(xiàn)CAR-T 細胞的可控釋放，避免快速釋放導致的CAR-T細胞大量失活，并通過IL-15的作用維持CAR-T細胞活性。同時在術后的炎癥環(huán)境中，表面修飾了PD-L1抗體的血小板能夠被激活并釋放抗PD-L1的抗體，阻斷免疫檢查點抑制通路，增強CAR-T細胞的殺傷能力，可更有效地抑制術后的癌癥復發(fā)。研究人員將該載細胞凝膠稱為“細胞倉庫”，用作細胞的局部緩控釋。這是繼2018年的“聯(lián)合細胞藥物遞送”治療急性髓系白血病之后，顧臻團隊再次將細胞聯(lián)合策略用于腫瘤免疫治療。

細胞協(xié)同，抑制術后腫瘤復發(fā)

在小鼠實驗中，這種細胞遞送技術的抗術后腫瘤復發(fā)得到了驗證。研究人員先在皮下建立了人黑色素腫瘤模型，等到腫瘤長到一定大小后再進行手術切除，模擬臨床腫瘤的手術治療。隨后，在腫瘤切除部位植入了裝載兩種細胞的水凝膠，觀察這種細胞遞送策略的治療效果。此外，研究人員設計了不同的對照治療組，包括生理鹽水、直接注射CAR-T細胞和抗PD-L1抗體-血小板、以及裝載一種細胞的水凝膠。

 “細胞倉庫”遞送系統(tǒng)。CAR-T細胞（黃色）和抗PD-L1抗體連接的血小板（紫紅色）裝載在高生物相容性的透明質酸水凝膠（藍色）中（圖片來源：研究作者提供）。

在治療3周后，小鼠體內術后復發(fā)癌癥病灶受到顯著抑制。而在多個對照組實驗中，腫瘤都無法得到有效抑制，出現(xiàn)復發(fā)現(xiàn)象。值得注意的是，跟蹤這種細胞聯(lián)合遞藥組治療的腫瘤，其腫瘤熒光強度僅為生理鹽水組的1/60，顯示出了良好的抑瘤效果。同時，研究人員也驗證了CAR-T細胞在術后腫瘤部位的增殖能力，結果顯示使用“細胞倉庫”遞送的CAR-T細胞顯示出了良好的增殖能力，然而直接注射的CAR-T對照組則很快喪失活力并死亡。

同時，這種局部的CAR-T遞送策略起到了抑制遠端腫瘤的療效。在研究人員構建的雙位腫瘤模型中，在一側的腫瘤進行術后治療，另一側的腫瘤也出現(xiàn)了體積縮小的現(xiàn)象，證明局部遞送的CAR-T細胞也聚集到了遠端的腫瘤，為抑制術后的腫瘤轉移提供了可能。

總結

本研究通過一種“細胞倉庫緩控釋”的遞送策略，將CAR-T細胞和抗PD-L1抗體連接的血小板裝載在水凝膠中，通過緩慢釋放CAR-T細胞并阻斷免疫檢查點通路提升CAR-T細胞對腫瘤的殺傷力，對抑制術后癌癥復發(fā)起到了良好的治療效果。顧臻教授及研究人員指出，一方面這還可以和其他療法（例如化療放療）聯(lián)合使用，更好的抑制腫瘤復發(fā)和轉移；同時，新型細胞遞送策略也為其他細胞療法和相關疾病的治療提供了新思路。

參考資料

[1] 《自然》子刊：我院顧臻團隊開發(fā)“細胞倉庫”，助力CAR-T治療實體腫瘤http://www.cps.zju.edu.cn/2021/0429/c26506a2347851/page.htm