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阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。AD以記憶障礙、失語、失認(rèn)等為早期主要癥狀，當(dāng)情況惡化時，患者逐漸喪失身體機(jī)能并最終死亡。AD已經(jīng)成為越來越嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會問題：據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會的報告顯示，每3秒鐘，全球就有一位AD患者產(chǎn)生，而我國每年平均有30萬新發(fā)病例。2021年3月16日，浙江大學(xué)定量生物中心周如鴻教授課題組在國際權(quán)威期刊 Chemical Science 發(fā)表題為 Molecular Mechanism of Secreted Amyloid-β Precursor Protein in Binding and Modulating GABABR1a 的論文，為相關(guān)疾病治療學(xué)的未來發(fā)展提供了啟示。

AD患者的特征是大腦中存在具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白 (Aβ) 沉積物。Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的正常水解裂解產(chǎn)生。最近的一項驚人研究發(fā)現(xiàn)（Science 2019, 363, 143【1】），成熟APP分泌的sAPP的延伸域可與γ-氨基丁酸B型受體1a型亞基（GABABR1a）的固有紊亂的Sushi 1域結(jié)合并調(diào)節(jié)其突觸傳遞。這項工作可能為治療AD開辟新的途徑——不僅通過靶向Aβ，而且通過加強(qiáng)APP的替代切割途徑。然而，其中的詳細(xì)分子相互作用機(jī)制仍然難以捉摸。

圖1：sAPP是一種功能性GABABR1a特異性配體（圖源：文獻(xiàn)【1】）

在這里，我們使用全原子分子動力學(xué)模擬研究了17個殘基sAPP肽（APP 17-mer）及其最低活性的9個殘基片段的sAPP肽（APP 9-mer）與天然非結(jié)構(gòu)化的Sushi 1結(jié)構(gòu)域之間的動力學(xué)相互作用。揭示了sAPP肽可用來穩(wěn)定天然非結(jié)構(gòu)化sushi 1結(jié)構(gòu)域的重要的結(jié)構(gòu)結(jié)合模式和主要驅(qū)動力，確定了APP 9-mer肽中的三個關(guān)鍵結(jié)合殘基（D4，W6和W7），并通過計算機(jī)誘變研究對其進(jìn)行了進(jìn)一步檢查。更重要的是，通過嚴(yán)格的自由能微擾（FEP）計算來探索APP 9-mer的突變表明，基于進(jìn)化過程中不同脊椎動物APP序列的一個雙突變表現(xiàn)出更強(qiáng)的結(jié)合力，表明可能是增強(qiáng)的GABABR1a調(diào)節(jié)劑。

圖2：野生型(左)和突變型(右)APP 9-mer結(jié)合sushi 1域的結(jié)構(gòu)比較

這些發(fā)現(xiàn)揭示了對App 9mer-sushi 1域結(jié)合的新穎見解，這可能為與許多涉及GABABR信號傳導(dǎo)的神經(jīng)疾病相關(guān)的GABABR1a同種型特異性療法的開發(fā)提供新的途徑。

圖3：APP 9-mer雙突變D1AD2N引起的結(jié)合復(fù)合物結(jié)構(gòu)變化

表1：針對其他物種的相應(yīng)APP 9-mer序列的突變

浙江大學(xué)定量生物中心/蘭州大學(xué)物理學(xué)院青年研究員馮梅和浙江大學(xué)物理學(xué)系博士生宋伊為論文共同一作，浙江大學(xué)周如鴻教授為論文通訊作者。橡樹嶺國家實驗室的Serena H. Chen和康奈爾大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)中心的章元肇也參與了本論文。

這項工作得到了中國國家自然科學(xué)基金、國家自主創(chuàng)新示范區(qū)上海張江重大專項、中國博士后科學(xué)基金，以及W.M. Keck基金會的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1039/D0SC06946A